187337. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált oxo-karbonsavak és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 187 337 2 Azonos térfogatú vízzel való hígítás, valamint metilén-kloriddal végzett extrahálás, és bepárlás után 19,9 g nyersterméket kapunk, amit dietil-éterben felveszünk és nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extrahálunk. A vizes fázis pH-értékét sósavoldattal 5,8-ra állítjuk be és dietil-éterrel mossuk. Ez követően a vizes fázist pH = 1 -re megsavanyítjuk, dietiléterrel extraháljuk és a szerves fázist bepároljuk. A cím szerinti vegyület 14,3 g mennyiségét kapjuk olaj alakjában. számított: C: 56,94; H: 4,78%; talált: C: 57,19; H: 5,00%. NMR: 5 (ppm) 1,75 (m, 4H), 2,6-3,1 (m, 4H), 7,6 (s, 4H), 9,95 (s, 1H). b) Az 1 b) példával analóg módon eljárva, 30,2 g 5-(3-trifluor-metil-fenil)-valeriánsav-etil-észterből és 17,7 g dietil-oxalátból - feldolgozás és oszlopkromatográfiás tisztítás után - 24,3 g 3-etoxikarbonil-2-oxo-6-(3-trifluormetil-fenil)-hexánsavetil-észtert kapunk, olaj alakjában. számított: C: 57,75; H: 5,65%; talált: C: 57,99; H: 5,82%. c) A 12. példa c) pontjában megadottakkal analóg módon eljárva, 128,2 g dietil-malonátot 203,6 g 3-(3-trifluormetil-fenil)-propil-bromiddal reagáltatunk. A kapott termék parciális elszappanosításával és dekarboxilezésével nagyvákuumdesztillálás után (88-90 °C 1,5 PA) 134,8 g 5-(3-trifluormetilfenil)-valeriánsav-etil-észtert kapunk. számított: C: 61,31; H: 6,25%; talált: C: 61,59; H: 6,52%. 14. példa 2-Oxo-8-fenil-oktánsav-nátriumsó 10 g 2-oxo-8-fenil-oktánsavat 100 ml metanolban oldunk és az oldatot keverés közben 7,5 g 30%-os nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük. Csapadék képződik, amit 5 °C-ra hűtünk le, szűrünk, kevés metanollal utánmosunk és vákuumban szárítunk. Kitermelés 2,2 g, op.: 280 °C; IR 1700 cm“1, 1630 cm“1, 690 cm“1. 15. példa 2~Oxo-8-fenil-oktánsav~kalciumsó 5 g 2-oxo-8-fenil-oktánsavat 100 ml vízben szuszpendálunk és 10%-os nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával feloldunk. Az oldat pH-értékét ecetsavval 5-re állítjuk be, majd aktív szénnel összekeverjük és szűrjük. A tisztított oldathoz 1,65 g kalciumklorid-dihidrát 100 ml vízzel készített oldatát adjuk, ekkor csapadék válik ki. Szűrés után a csapadékot vízzel mossuk és szárítjuk. Kitermelés 4,0 g, op.: 180 °C; IR: 1700 cm“1, 1630 cm“1, 690 cm“'. 16. példa 2-Oxo-8-fenil-oktánsav 2 g kalcium-(2-oxo-8-fenil-oktanoát)-ot 20 ml 6n sósavoldatban a visszafolyatás hőmérsékletére melegítünk. Az oldatot 20 ml vízzel elegyítjük és meti-8 <• lén-kloriddal többször extraháljuk. Mosás, kovasavgélen végzett tisztítás, majd a szerves fázis bepárlása után 1,2 g 2-oxo-8-fenil-oktánsavat kapunk olaj alakjában. A kapott termék NMR-adatai megegyeznek a 12. példa szerint előállított termékével. 17. példa 2-Oxo-6-( 3-trifluormetil-fenil) -kapron.savkalci umsó A 15. példában megadottakkal analóg módon eljárva, 2,9 g 2-oxo-6-(3-trifluormetil-fenil)kapronsavat kalciumsójává alakítunk át. Szárítás után a cím szerinti vegyület 2,2 g mennyiségét kapjuk fehér por alakjában; op.: 205 °C; IR: 1700 cm“1, 1320 cm“1, 1630 cm“1, 790 cm“1, 695 cm“1. Farmakológiai vizsgálati eredmények A találmány szerinti vegyületek inzulinotrop hatásuk következtében csökkentik a vér glükóz-szintjét. A találmány szerinti vegyületek vegyi szerkezete alapvetően eltér a pankreász-hatékony, betacitotrop anyagokétól (például a szulfonil-karbamidokétól). Különösen előnyös, hogy a találmány szerinti vegyületek inzulinotrop hatása - a szokványos szulfonil-karbamidokéval ellentétben - függ a környező közeg glükóz-koncentrációjától. így a találmány szerinti vegyületek az úgynevezett „gondolkodó antidiabetikum” jegyeivel rendelkeznek, amely az inzulin leadását csak hiperglikémia esetén stimulálja, míg euglikémiás körülmények között idézi elő a járulékos inzulin-leadást. Ilyen körülmények között a hipoglikémia veszélye ki van zárva. A következő táblázatban a vizsgált vegyületeket folyamatos számmal jelöljük, amelyek a következő vegyületekre vonatkoznak: Számozás A vegyület neve 1 Tolbutamid [N’-n-butil-N2-(4-metil-fenilszulfonil-karbamid] 2 5-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-valeriánsav 3 6-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-kapronsav 4 5-(4-klór-fenil)-2-oxo-vaieriánsav Az I. Táblázat szemlélteti az inzulin-szekréció vizsgálati eredményeit az izolált perfundált patkány-pankreászból 60 percen belül, glükóz egyedüli hozzáadásánál és a találmány szerinti vegyületek képviselőinek a perfuzátumhoz való hozzáadása esetén. I. Táblázat Inzulinkiválasztás az izolált perfundált patkánypankreászból Adalék a perfuzátumhoz Inzulin-Erősítő A vegyület-leadás 1 hatás száma Glükóz [mmól/liter- [mmól/liter] fng/60 min] c/i ben] 4 23 — 8,3 55 5 10 15 20 25 30 35 4C 45 50 55 60 65
