187337. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált oxo-karbonsavak és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 187 337 2 c) 8,3 g (a d) pontban leírtak szerint kapott) 9-(4-klór-fenil)-9-oxo-nonánsav-etil-észtert az 5c) példában ismertetettekkel analóg módon hidrazinhidráttal redukálunk és a kapott terméket feldolgozzuk. 5,3 g 9-(4-klór-fenil)-nonánsav-etil-észtert kapunk olaj alakjában. d) Papa et al. által leírt módszer szerint [J. Amer. Chem. Soc. 69 (1947) 3018] 20 ml klór-benzolban 12,3 g azelainsav-etil-észter-kloridhoz 9,5 g aluminium-trikloridot adunk melegítés nélkül, majd éjszakán át 150°-ra melegítjük. A komplexet híg sósavoldattal elegyítjük, a szerves fázist mossuk és bepároljuk, majd a maradékot dietil-éterrel extraháljuk. Oszlopkromatográfiás tisztítás és az oldat bepárlása után 8,3 g 9-(4-klór-fenil)-9-oxo-nonánsav-etil-észtert kapunk viszkózus olaj alakjában. 7. példa 6-( 4-Metoxi~fenil)-2-oxo-kapronsav-nátriumsó 4,5 g 6-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-kapronsavat 19,0 ml In nátrium-hidroxid-oldatban 15 percig keverünk szobahőmérsékleten. A keveréket szűrjük, dietil-éterrel egyszer mossuk és szárazra pároljuk. A 30 “-on vákuumban szárított maradék tiszta nátriumsóból áll. 8. példa 5- (4 klór-feni!) -2-oxo-valeriánsa v-kalciumsó 5,3 g 5-(4-klór-fenil)-2-oxo-valeriánsavat 25 ml In nátrium-hidroxid-oldatban oldunk és a oldat pH-értékét kevés 1 : 1 arányú sósavval 8,5-re ál Üljük be. 2,0 g kalcium-klorid-dihidrát 6 ml vízzel készített oldatának hozzáadására keverés közben kiválik a kalciumsó, amit szűrés után vákuumban 40 '-on szárítunk. 9. példa 10 000, egyenként 25 mg hatóanyagtartalmú kapszulát a következőképpen állítunk elő: 250 g 5-(4-klór-fenil)-2-oxo-valeriánsaval 3000 ml metilén-kloridban oldunk. Az oldatot 750 g mikronizáll kovasavval jó! összekeverjük. A keveréket szárazra pároljuk és4-es nagyságú kentényzselatin-kapszulákban töltjük. II). példa 10 000. egyenként 30 mg hatóanyagtartalmú tablettát a következőképpen állítunk elő: 300 g 5-(4-klór-fenil)-2-oxo-valeriánsavat, 800 g \ilitet, 500 g kalcium-foszfátot, 30 mg amorf kovasavat és 40 g nálrinm-lauril-szulfálol összekeverünk és lesziláljuk. Hzt a keveréket 50 g polivinilpirrolidon (átlagos molekulasúly 25 000) 320 ml ciánodul készített oldatával megnedvesítjük és 1,25 mm lyukbőségű szilán granuláljuk. A granulátumot 40°-on szárítjuk, majd összekeverjük 160 g peklmnel, 100 g lalkummal és 20 g magnéziumsz earáttal. A keveréket egyenként 200 mg sülni. 8 nm átmérőjű tablettákká sajtoljuk. 11. példa 10 000, egyenként 25 mg halóanyaglartalmú k; pszulát a következőképpen állítunk elő: 250 g 5-(4-metoxi-fenil.i-2-oxo-valeriánsa\ai. 4C 5 g mikrokristályos cellulózt és 255 g amorf kova savat jól összekeverünk és 4-es nagyságú keményzselalin-kapszulákba töltjük. 12. péltlti 2-Oxo-8- fcnil ok h'tnsux a) A b) pont szerint előállított 3-eloxi-karbomi- 2-oxo-8-fenil-oktánsav-etil-észter 36,6 g-ját 350 ml 6n sósavoldattal és 300 ml dioxánna! a visszaíölvutás hőmérsékletére melegítünk, ezt köv etően 700 ml vízzel elegyítjük és metilén-kloriddal exlrahaljuk. Az extraktumot mossuk, kovasavgélen tis/titjuk es a szerves fázist bepároljuk. 13,8 g 2-oxo-N-femloktánsavat kapunk, olajszerü termek alakjában számított: C: 71,77; 14:7,74’,: talált: C: 71.65; H: 8.00"',. NMR: 6 (ppm) 1,2-1.8 (m, 8H) 2.5 2 9tm. 4lh. 7 2 (s, 5H), 10.1 (s, 1H). b) az 1b) példával analóg módon eljárva. 61.2 g 7 fenil-heptánsav-etil-észterből és 49.6 g dietiloxalátból - feldolgozás után 70.2 g 3-etoxi-karboml-2-oxo-8-fenil-oklánsav-etil-észteri kapunk, amely nagyvákuum-desztilláeióval nem tisztítható bomlás nélkül és ezért a kapott terméket további t sztítás nélkül az a) pont szerint tovább re..g.ii;atjtk. c) 80 g 5-fenil-pentil-bromidot 62.0 g díetil-maloráltal reagállalunk etanolban. oO M) v -ott. ekvirtoláris mennyiségű nátrium-etilát jelenlétében, f eldolgozás után a kapott olajat nagyvákuumban cesztilláljuk. 126- 129°C-on (7 Pa) 100.2 g 5-fenib pentil-malonsav-dietil-eszter desztillál át. A kapott frakciót etanolban oldjuk és szobahőmérsékleten lassan reagáltatjuk etanolban oldott, ekv imoláris menny isegü nátrium-hidroxiddal. A következő napon bepároljuk. v ízzel elegyítjük es dietil-éterrel mossuk. A vizes fázist óvatosan megsavanyitjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A szárítás és bepárlás után visszamaradó termeket ! órán át 180°C-ra melegítjük, ennek során széndioxid hasad le. A reakcióterméket dietil-éterben felvesszük, nátrium-karbonát oldattal mossuk, bepároljuk és vizlégszivaltyúvdl létesített vákuumban bepároljuk. A 166 169 °C-os frakció 61.2 g menynyiségü 7-fenil-heptánsav-etil-észter. amit a b) pont szerint reagáltatunk. 13-példa a) 2-0.\<>-6-( 3-trißuormctil-Janii ‘ -lu'xausav A b) pont szerint előállított dieszter 25.9 g-j..i 240 ml dioxán és 240 ml 6n sósavoldal elcgveivn ) órán ál visszafolyalás alkalmazásával melegít jük 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
