187337. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált oxo-karbonsavak és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
olajjá bepároljuk; kitermelés 285 g p-toluolszullónsav-[3-(4-klór-fenil)-propil]-észter. 1 4. példa 2 -Oxo-7-(3-nifliiomietil-feni!)-lieptánsav a) A b) pontban ismertetettek szerint kapott diésztert 6n sósavoldallal hidrolizáljuk és dekarboxilezzük, dioxánban, 100°-on, az la) példában leírtakkal analóg módon. Extrakeióval való feldolgozás és golyós csőben való disztillálással végzett tisztítás után a címben szereplő vegyidet 5,6 g mennyiségét kapjuk viszkózus, színtelen olaj alakjában, amelv nem kristályosodik. IR: 1710 cm 1 NMR (CDC’l,): ö 1,5 1,9 (m, 4H), 2,5-3,0 (m, 6H), 6,9 7,2 (m, 4H) b) Az lb) példában leírtakkal analóg módon kapunk 3-eto.\i-karbonil-2-oxo-7-(3-trifluormetilfenil)-heptánsav-elil-észtert 10,9 g 6-(3-trifluorme-i til-fenil)-kapronsav-etil-észlerből és 6 g dietiloxalátból, nátrium-etiláttal, mint bázissal. Kitermelés 11,7 g (80"„). c) 11,4 g 6-(3-trifluormetil-fenil)-kapronsavat 200 ml etanolban oldunk, hozzáadunk 2 ml tömény kénsavat és 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az oldószer főtömegének ledesztillálása után vízzel elegyítjük és metilénkloriddal extraháljuk. Nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal végzett kezelés, szárítás és bepárlás után a megfelelő etil-észter 12,6 mennyiségét kapjuk olaj alakjában, amely további tisztítás nélkül alkalmazható a b) alatti reakcióhoz. d) 24,9 g 4-(3-trifluormetil-fenil)-butil-malonsavdietil-észtert 4,5 g kálium-hidroxiddal 200 ml toluol ; metanol-elegyben (2 : 1) 36 órán át forralunk visszafolyaló hütő alkalmazásával, majd savasan extraháljuk. A szárítás és bepárlás után visszamaradó terméket vákuumban 2 órán keresztül körülbelül 170°-ra melegítjük; ennek során szén-dioxid válik szabaddá és a megfelelő kapronsav képződik, amelyet a c) pontban leírtakhoz használunk. e) 28,5 g 2-(3-trifluormetil-fenil)-etil-bromidból és 2,9 g magnéziumból 200 ml dietil-éterrel előállított Grignard-oldatba 5,5 g oxirán 200 ml dietiléterrel készített oldatát csepegtetjük körülbelül 0 °-on. 1 órás keverés és 100 ml 10%-os kénsavoldattal való elegyítés után dietil-éterrel extrahálunk és a maradékot desztilláljuk. Körülbelül 18,5 g 4-(3-trifluormetil-fenil)-butan-l-olt kapunk, amelyet 70 ml toluolban oldunk, 16 g p-toluolszulfonsav-kloriddal és 25 ml piridinnel elegyítjük, majd keverünk. 2 nap múlva a csapadékot leszűrjük és extrakeióval feldolgozzuk. A szerves fázis bepárlása után a szubsztituált butanol tozilátjának 25,7 g mennyisége marad vissza, amit 250 ml etanollal felvesszünk és 11,5 g dietil-malonát és 1,6 g nátrium 220 ml abszolút etanollal készített oldatához csepegtetünk. A keveréket 24 órán át visszafolyató hütő alkalmazásával forraljuk, bepároljuk, majd víz és metilén-klorid között megoszlatjuk. Többszörös extrahálás után az összegyűjtött szer\es fázisokat szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 500 g kovasavgél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. 24,9 g 4-(3-trifluormetil-fenil)-butil-malon-6 sav-dietil-észtert kapunk, amit a d) pontban leírt reakcióban alkalmazunk. 337 . 2 5. példa 9-(2,4-Dimetdfend) -2-oxo-nonánsav a) A b) pontban leírtak szerint kapott diészter 8.6 g mennyiségét az la) példában ismertetettek szerint 6n sósavoldattal és dioxánnal hidrolizáljuk és dekarboxilezzük. Metilén-kloriddal végzett extrahálás, ezt követő mosás, szárítás és bepárlás után a kapott terméket nagyvákuumdesztillálással tisztítva, 4,9 g címben szereplő vegyületet kapunk, viszkózus olaj alakjában. IR 1710 cm“1 NMR (CDC13): ö 1,5-1,9 lm, 4H), 2,5-3,1 (m, 10H), 6,8-7,2 (m, 3H) b) A c) pontban leírtak szerint előállított oktánsavészter 7,5 g mennyiségét az lb) példában ismertetettekkel analóg módon nátrium-etiláttal és dietil-oxaláttal reagáltatjuk. Megsavanyítás, metilénkloriddal végzett extrahálás, szárítás és kovasavgélen való szűrés, majd az oldószer eltávolítása után 8.6 g 9-(2,4-dimetil-fenil)-3-etoxi-karbonil-2-oxononánsav-etil-észter marad vissza. c) 12,8 g (a d) pontban leírtak szerint kapott) 8-(2,4-dimetil-fenil)-7-oxo-oktánsav-etil-észtert Huisgen módszere szerint hidrazin-hidráttal dietilén-glikolban redukálunk [R. Huisgen et al., Liebigs Ann. 586 (1954) 52]. Az elkülönített reakcióterméket 200 ml etanol és 5 ml tömény kénsav elegyében éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. Szokásos feldolgozás után 7,5 g 8-(2,4-dimetilfenil)-oktánsav-etil-észtert kapunk színtelen olaj alakjában. d) 14,5 g 2,4-dimetil-benzil-bromidból Huisgen módszere szerint magnéziummal és kadmiumkloriddal előállítjuk a megfelelő kadmium-dialkilszármazékot, amit benzolos oldatban 11,2 g pimelinsav-etil-észter-kloriddal reagáltatunk forráshőmérsékleten. Kénsavval való elegyítés után a szerves fázist mossuk és a benzolt elpárologtatjuk. A maradékot nagyvákuumban desztillálva 12,8 g 8-(2,4-dimetil-fenil)-7-oxo-oktánsav-etil-észtert kapunk. 6. példa 10- ( 4-klór-fend)-2-oxo^lekánsav a) A b) pontban leírtak szerint kapott diészter 5,7 g mennyiségét az la) példában ismertetettek szerint 6n sósavoldattal dioxánban hidrolizáljuk és dekarboxilezzük. Feldolgozás és oszlopkromatográfiás tisztítás után a címben szereplő vegyület 3,8 g mennyiségét kapjuk, színtelen olaj alakjában. IR; 1719 cm NMR (CDC13):S 1,5-1,9 (m, 4H), 2,4-3,1 (m, 12H) 7,5 (q, 4H) b) A c) pontban ismertetettek szerint előállított vegyület 5,3 mennyiséget az lb) példában leírtak szerint dietil-oxaláttal és nátrium-etiláttal reagáltatjuk. Feldolgozás, kovasavgélen végzett szűrés és az oldószer elpárologtatása után 5,7 g IO-(2,4-dimelil-fenil)-3-eloxi-karbonil-2-oxo-dekánsav-etilésztert kapunk. 87: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
