187337. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált oxo-karbonsavak és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 I 2 187 337 Az alábbi példák kapcsán részletesebben is megvilágítjuk a találmányunk szerinti megoldást; a példák semmiképpen nem korlátozzák az oltalrpi kört. A példákban a hőmérsékleti adatok Celsiusfokban értendők. 5 Példák 1. példa 2-Oxo~6-fenil-kapransav a) A b) pontban ismertetettek szerint előállított 10 diészter 10,0 g mennyiségét 100 mi 6n sósavoldattal r: és 100 ml dioxánnal 4 órán át körülbelül 100 °-ra melegítjük. Lehűlés után 1,2 liter vízzel hígítjuk és metilén-kloriddal többször extraháljuk. A szerves 15 fázist vízzel és telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. Az olajos maradékot nagyvákuumdesztillálással [forráspont 130-135 ° 0,1 tormái (13,3 Pa)] és oszlopkromatográfiásan (futtatószer: kloroform) tisztítjuk. 2,9 g 20 2-oxo-6-fenil-kapronsavat kapunk, nem kristályosodó olajként. Kitermelés: 43%. b) 6,4 nátrium és 100 ml etanol keverékéből elpárologtatjuk az etanol-felesleget, majd hozzáadjuk 100 ml toluolt; az így kapott nátrium-etilát-szusz- 25 penzióhoz 47,9 g 5-fenil-valeriánsav-etil-észtert adunk. A reakciókeverékhez keverés közben 44,1 g dietil-oxalátol csepegtetünk és 2 1/2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az oldatot lehűlés után összekeverjük 500 ml jeges vízzel és 2n 30 kénsavoldattal 2-es pH-értékre savanyítjuk. Metilén-kloriddal többször extraháljuk, szárítjuk, majd rövid kovasavgél-oszlopon szűrjük és bepároljuk. 62.1 g 3-etoxi-karbonil-2-oxo-6-fenil-hexánsavetil-észtert kapunk, amelyet további tisztítás nélkül 35 az a) pontban foglaltak szerint reagáltatunk. 2. példa 6-( 4- Metoxi-fenil)-2-oxo-kapronsav 40 a) A b) pontban foglaltak szerint kapott diésztert 611 sósavoldattal hidrolizáljuk és dekarboxilezzük, az 1 a) példában leírtakkal analóg módon. Az összegyűjtött metilén-kloridos extraktumokat bepárol- 45 juk, a maradékot diedl-éterben oldjuk és In nátrium-hidrodoxid-oldattal többször extraháljuk. A vizes fázisokat 6n sósavoldattal 5,5-ös pH-értékre savanyítjuk és dietil-éterrel háromszor mossuk. Ezután a vizes fázis pH-értékét 1-2-re állítjuk be és metilén-kloriddal extraháljuk. Szárítás és bepárlás után viszkózus olajat kapunk, ami petroléterből (50 70 °) hidegen kristályosodik. Kitermelés: 6,2 g (51",,). Olvadáspont: 22-25 °. b) az lb) példában ismertetettekkel analóg mó- gg dón 17,2 g 3-etoxi-karbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2- oxo-kapronsav-etil-észtert állítunk elő 14,7 g 5-(4- nietoxi-fenil)-vaIeriánsav-etil-észterből és 11,8 g dietil-oxalátból, nátrium-elilátlal, mint bázissal. 3. példa 5-( 4-klór-fénil)-2-o.xo-valeriánsav a) 5-(4-klór-fenil)-2-oxo-valeriánsav-elil-észtert b) pont szerint előállítva 100 ml 6n sósavoldattal és 100 ml dioxánnal felveszünk és a reakciókeveréket 3 érán keresztül 100 °C-ra melegítjük. Lehűlés után 1 liter vízzel hígítjuk és metilén-kloriddal többször extraháljuk. A szerves fázist vízzel többször mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot' golyóscsőben nagyvákuumban desztilláljuk, majd petroléterből átkristályosítjuk. 5,7 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 82-84°. b) 14 g 5-(4-klór-fenil)-2-metilén-vaIeriánsavetilésztert (c) pont szerint előállítva) 350 ml etanoiban oldunk és ekvivalens mennyiségű ózonnal kezeljük. A készüléket nitrogén gázzal öblítjük, majd kt. 1 b palládiumozott szenet (10% palládium) adunk hozzá és a keletkezett ozonidot keringtetéses eljárásban hidrogénnel redukáljuk. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük és az oldatot vákuumban bepároljuk. 5-(4-klór-fenil)-2-oxo-valeriánsav-etil- és 'tert kapunk. c) A. H. Stetter és H. Kuhlmann által ismertetett módszerrel [Synthesis 1979. 29] analóg módon kapunk 71 g 3-(4-klór-fenil)-propil-malonsav-monoetil-észterből, (d) pont szerint előállítva) 10.42 g paraformaldehidből, 47 ml pirídinből és 3,1 ml piperidinből 53,3 g 5-(4-klór-fenil)-2-metilén-valeriünsav-etil-észtert, amely 120-123 ”-on forr, 0,05 torr-nál (6,65 Pa). d) 16,8 g kálium-hidroxid 400 ml etanollal készite t oldatát szobahőmérsékleten 92 g 3-(4-klórfe iil)-propil-malonsav-dietil-észter (e) pont szerint előállítva) 200 ml etanollal készített oldatához csepegtetjük. A reakciókeveréket 24 órán át keverjük, vt kuumban erősen bepároljuk, a maradékot 500 ml vízzel felvesszük és 100-100 ml dietil-éterrel kötszer extraháljuk. A vizes fázist jéghűtés közben tömény sósavval megsavanyítjuk és 200-200 ml dietil-éterrel háromszor extraháljuk; a szerves fázist nátrium-szulfát felett végzett szárítás után bepároljuk. 71,8 g 3-(4-kiór-fenil)-propíl-malonsav-etilésztert kapunk viszkózus olaj alakjában. e) 108,5 g malonsav-dietil-észtert 15,6 g nátriumból és 750 g etanolból frissen készített nátriuméi ílát-oldathoz csepegtetünk. A reakciókeveréket 2 1/2 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk, rrajd 220 g p-toluolszulfonsav-[3-(4-klór-fenil)p opil]-észtert (0 pont szerint előállítva) csepegtetünk hozzá. A hozzáadás befejezése után 6 órán át 50 °-on keverjük, majd 800 ml vízzel elegyítjük, és h íromszor extraháljuk, összesen 1 liter mennyiségű d etil-éterrel. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett végzett szárítás és az oldószer elpárologtatósa után desztilláljuk. 105,6 g 3-(4-klórfonil)-propil-malonsav-dietil észtert kapunk, amelynek forráspontja 145-155 ° 0,01 torr-nál ( .33 Pa). 0 135 ml piridint 0 "-on 150 g 3-(4-klór-fenil)propanol-1 és 206,6 g p-toluolszulfonsav-klorid 330 ml kloroformmal készített elegyéhez. csepeglet ink. A hozzáadás befejezése után a reakciókeveréket 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten és az oldatot 400 ml vízből és 120 ml tömény sósavból készített elegybe öntjük. A szerves fázist elkiilönítj ik, vízzel háromszor mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban sárgás színű viszkózus 5
