187337. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált oxo-karbonsavak és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 87 337 2 etilén-szorbitán-monooleátot vagy lecitint -, konzerválószereket - például metil- vagy propil-hidroxi-benzoátot -, ízjavító szereket, édesítő szereket - például szacharint, nátrium-ciklamátot - tartalmazhatnak. Olajos szuszpenziók például parafinolajat és sűritőszereket - így méhviaszt, kemény parafint vagy cetil-alkoholt -, továbbá édesítő szereket, ízjavító anyagokat és antioxidánsokat tartalmazhatnak. A vízben diszpergálható porok és granulátumok a hatóanyagot diszpergáló-, nedvesítő és szuszpendálószerekkel - így például a fentiekben említettekkel -, valamint édesítő szerekkel, ízjavító anyagokkal és festékekkel összekeverve tartalmazhatják. Az emulziók az emulgeáló szereken - így gumiarábikumon, tragant-gumin, foszfatidokon, szorbitán-monooleáton, polioxi-etilén-szorbitáninonoleáton - kívül például parafinolajat és édesítő- valamint ízjavító anyagokat tartalmazhatnak. Parenterális alkalmazás céljára sterilezett injektálható vizes szuszpenziók, izotóniás sóoldatok vagy egyéb oldatok szolgálnak, amelyek diszpergáló- vagy nedvesítőszereket és/vagy farmakológiailag elviselhető hígítószereket - például propilénvagy butilén-glikolt - tartalmazhatnak. A hatóanyagok adott esetben a megnevezett vivő- vagy adalékanyagok közül eggyel vagy többel mikrokapszulázott alakban is formulázhatók. A találmány szerinti szubsztituált oxo-karbonsavakon - ahol a szubsztituensek jelentése a fenti - és/vagy sóikon kívül a gyógyszerkészítmények még egy vagy több, más gyógyszer-csoportba tartozó aktív alkotót, így antidiabetikumokat (szulfonamidokat, szulfonilkarbamidokat, stb), például Carbutamidot, Tolbutamidot, Chlorpropamidot, Glibenclamidot, Glibornuridot, Glisoxepidet, Gliquidont, Glymidint, vagy hipolipidémikumokat, így nikotinsavat, valamint ezek származékait és sóit is tartalmazhatják. Az 1 általános képletű szubsztituált oxo-karbonsavakat - ahol R1, R2 és n jelentése a fenti - és ezek sóit úgy állítjuk elő, hogy a) valamely II általános képletü oxo-karbonsavésztert-ahol a képletben R1, R2 n jelentése a fenti és R3 jelentése valamely 1-4 szénatomos alkilcsoport - szolvolizálunk, majd adott esetben a kapott savat sóvá, vagy a kapott sót savvá alakítjuk át, vagy b) valamely III általános képletű diésztert - ahol a képletben R!, R2, R3 és n jelentése a fenti - szolvolizálunk és dekarboxilezünk, majd adott esetben a kapott savat sóvá, vagy a kapott sót savvá alakítjuk át. Az I általános képletü vegyületeket önmagukban ismert eljárásokkal állítjuk elő. Az I általános képletü vegyületek a megadott eljárásváltozatokon kívül az irodalomban leírt más eljárásokkal analóg módon is előállíthatok, példaképpen az alábbiakat nevezzük meg: a 779 821 sz. belga szabadalmi leírásban ismertetett módszerek, a H. Poisel [Bér. 111 (1978) 31336], R. Fischer és T. Wieland [Bér. 93 (1960) 1387], J. Anatol és A. Medete [Synthesis 1971 538], E. E. Eliel és A. A. Hartmann [J.org. Chem. 37/1972/505], K. Tanaka et al. [Tetrahedron Letters 1978, 4809], K. Ogura et al. [Tetrahedron Letters 1978, 375] által ismertetett eljárások. A II általános képletű oxo-karbonsav-észtereket és a III általános képletü diésztereket például vizes vagy alkoholos (például etanolos) alkálifém-hidroxid-oldattal (például kálium-hidroxid-oldattal) szolvolizáljuk szobahőmérsékleten, adott esetben valamely inert hígítószert - így dioxánt vagy toluolt - hozzáadva. A szolvolízist előnyösen ásványi savak - így sósav, hidrogén-bromid, kénsav - vizes oldatával is végezhetjük, adott esetben valamely szerves oldószert, pl. dietílén-glikol-dimetil-étert hozzáadva, 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyö.sen 20 és 70 °C között. A III általános képletü diésztert a mindenkori oldat melegítésével dekarboxilezzük, adott esetben a szolvolízissel egyidejűleg. A/ 1, illetve I* és 1** általános képletű oxokarbonsavakat sóikká a 11 általános képletű észter (R3 jelentése 1 4 szénatomos alkilcsoport) közvetlen alkálikus szolvolizisével. például hidrolízisével alakítjuk. Lúgos reakciópartnerként azt a szervetlen vagy szerves bázist alkalmazzuk, amelynek sóját elő kívánjuk állítani. A sókat azonban úgy is előállíthatjuk, hogy az I általános képletű savat a megfelelő bázis - például nátrium-hidroxid vagy nátrium-etanolát szlöchiometfiailag egyenértékű mennyiségével reagállatjuk, vagy könnyen oldódó sókat kettős reagáltatással nehezen oldódó sókká alakítunk, vagy tetszés szerinti sókat farmakológiailag elviselhető sókká alakítunk. Az. I általános képletü szabad oxosavak előállítása előnyösebb, mint a sóké. Az 1* és 1** általános képletű szubsztituált oxokarbonsavak előállítására .a II* és II** általános képletü oxo-karbonsav-észtereket, illetve a III* és III** általános képletü diésztereket ahol a képletekben R'\ R:'és n\ illetve R1**, R *’ és n*‘ jelentése a fenti, R'* jelentése valamely I 4 szénalomos alkilcsoport és R'** jelentése metil- vagy etilcsoporl alkalmazzuk. A II, II* és II** általános képletü oxo-karbonsav-észtereket ismert módon állítjuk elő, például a 23 65 755 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban leírtak szerint. Az előállítás végezhető a IV általános képletü u-metilénkarbonsav-észterek ahol a képletben R1, R-, R3 és n jelentése a fenti o/onolízisével is. A IV általános képletű (illetve a megfelelő IV* és IV** általános képletű) u-melilén-karbonsav-észlereket H. Steuer és H. Kuhlmann [Synthesis 1978, 29]. Ph. E. Pfeffer et al. [J. Org. Chem. 27 (1972) 1256] és W. S. Wadsworth, jun. és W. D. Emmons [J. Amer. Chem. Soc. 83 (1961) 1733] állal ismertetett módszerekkel analóg módon állíthatjuk elő. A III általános képletü diésztereket szakember számára ismeri módon állítjuk elő, például V általános képletű karonsavészterek VI általános képletü dialkil-oxalátokkal való reakciójával, ahol R1, R2, R3 és n jelentése a fenti, valamely erős bázis, például nátrium-etanolát vagy kálium-terc-butilát jelenlétében. Az V általános képletű vegyületek ismert módszerekkel - például R. Huisgen et al. [Liebigs Annalen 586 (1954) 52] szerint állíthatók elő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 E 5 60 65 4
