187332. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-[3-(3,5-cisz-dimetilpiperazinil)-propil]-karbazol- sói és a sók szolvátjai előállítására
1 187 332 2 tes bázisokkal (például metanolos káliumhidroxidoldattal). A Z csoport eltávolítására alkalmas további reagensek a tiolok sói, trimetiljódszilán (Synthesis, 1980, 861), és különösen az aralkil- (például benzil-) csoport esetében a hidrogénezés katalizátor (előnyösen palládium) jelenlétében, vagy valamilyen fém (például nátrium) ammóniával vagy valamely aminnal alkotott oldata protonforrással együtt (például valamilyen alkohollal) vagy protonforrás nélkül. Ezen eljárások leírása az irodalomban részletesen megtalálható [így például a következő helyeken: J. F. W. McOmie: Protextive Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, New York 1973, továbbá J. Am. Chem. Soc. 79, 2215 (1957)]. A védőcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket úgy készíthetjük, hogy egy (III) általános képletü vegyületet, melyben Z jelentése ugyanaz, mint a (II) általános képletü vegyületben, L pedig kilépő atomot vagy kilépő csoportot jelent, karbazollal vagy a karbazol reakcióképes származékával reagáltatjuk. Az L minőségében alkalmas például halogénatom (előnyösen klóratom), arilszulfoniloxi- (előnyösen p-toluolszulfoniloxi-) csoport és alkiiszulfoniloxi- (előnyösen metánszulfoniloxi-) csoport. A karbazol különösen alkalmas, reakcióképes származékai a karbazolnak alkálifémekkel vagy alkáliföldfémekkel alkotott sói, így például különösen a lítium-, nátrium-, kálium-, cink-, kadmium- és kalciumsó. Alkalmazható továbbá a karbazolnak valamely magnéziumhalogenidje, például magnéziumjodidja is. A karbazol alkálifémsóit célszerűen úgy készítjük, hogy a karbazolt a megfelelő alkálifémhidriddel vagy alkálifémamiddal közömbös, előnyösen poláros, aprotikus közegben, így például cseppfolyós ammóniában, dimetilformamidban vagy dimetilszulfoxidban reagáltatjuk. E célra közegként alkalmazhatók szénhidrogének, például alkánok, cikloalkánok és aromás oldószerek is. Ugyanez a közeg alkalmazható a következőkben a nitrogénen végbemenő helyettesítési reakcióhoz is, mely előnyösen hevítéssel történik. Ajánlatos a nitrogénen való helyettesítést oldatban, közömbös gázatmoszférában, például nitrogéngáz alatt végezni. A (III) általános képletü vegyületeket karbazollal kölcsönhatásba hozhatjuk úgy is, hogy a reakciót alkálihidroxid vagy alkálialkoholát jelenlétében végezzük, és oldószerként poláros oldószert, például dimetilformamidot, dimetilacetamidot, vizet vagy az alkoholátnak megfelelő alkanolt használunk. Alkalmazhatunk például kálium-tercier-butilátot, tercier-butanolos oldatban. A (III) általános képletü vegyületek könnyen előállíthatok a megfelelő alkohol-származékból (ez esetben a (III) általános képletü vegyületben L jelentése hidroxilcsoport) a szokásos eljárásokkal. Így például az alkohol-származék p-toluolszulfonsavkloriddal reagáltatva átalakítható a p-toluolszulfonáttá (ez esetben a (III) általános képletü vegyületben L jelentése p-toluolszulfoniloxicsoport). Az alkohol-származék úgy állítható elő, hogy a (IV) képletü piperazin-vegyületet egy amincsoport védelmére alkalmas reagenssel, így például hangyasavval, valamilyen karbonsavanhidriddel (például, ecetsavanhidriddel), karbonsavkloriddal (például benzoilkloriddal), halogénhangyasav alkilészterrei (például klórhangyasav etilészterrel), vagy alkilhalogeniddel (például benzilkloriddal) reagáltatjuk, majd ezt követően a hidroxilcsoporthoz kapcsolódó védőcsoportot szelektíven, például hidrolízissel eltávolítjuk. A (IV) képletü vegyület úgy készíthető, hogy a 3-klórpropanolt alkalmas oldószerben, például etanclban vagy dimetoxietánban 3,5-cisz-dimetilpiperazinnal reagáltatjuk. Az (A) képletü vegyület ennek gyógyászatilag felhasználható sói, továbbá e gyógyászatilag felhasználható sók szolvátjai alkalmasak emberek pszichotikus és agresszív “állapotainak kezelésére. Ezek az anyagok felhasználhatók például skizofrénia, mánia, továbbá aggkori, involuciós vagy organikus pszichózisok, valamint depressziós pszichózisok megelőzésére és/vagy kezelésére. Az (A) képletü vegyület bevethető továbbá az agresszív viselkedési forma megelőzése és kezelése céljából is. Az ilyen típusú viselkedési forma kapcsolatos lehet más megbetegedésekkel, így például pszichotikus és személyiségváltozási kórformákkal, továbbá gyermekek esetében autista és hiperkinetikus tünetekkel. Az (A) képletü vegyület ennek gyógyászatilag felhasználható sói és szolvátjai potencírozzák a damfetaminnal előidézett helyváltoztató aktivitást: ilyen hatást mutat a legtöbb triciklusos depresszióéi >enes hatóanyag. A d-amfetamin e hatásának potencírozása arra utal, hogy az (A) képletü vegyületnek emberen depresszióellenes hatása lehet. Az (A) képletü vegyület ennek gyógyászatilag felhasználható sói és e sók szolvátjai alkalmasak továbbá mentálisan elmaradott és/vagy viselkedési zavarokat mutató betegek agresszív tüneteinek és o'yan agresszív állapotoknak kezelésében is, mellek epilepsziás megbetegedésekkel, akut vagy krón kus organikus agyi tünetcsoportokkal, alkoholizmussal, kábítószerek megszokásával, vagy kóroktí ni szempontból ismert vagy ismeretlen agressziós formákkal kapcsolatosak. Az (A) képletü vegyüjetet ennek gyógyászatilag felhasználható sóit, továbbá e gyógyászatilag felhasználható sók szolvátjait emlősökön, így például emberen úgy alkalmazzuk, hogy akár agressziós, akár pszichotikus állapot kezelése céljából előnyösen 1-30 mg/testsúlykg, legelőnyösebb 2-5 mg/kg mennyiséget adagolunk (a bázisra számítva), orális ú on. Az (A) képletü vegyületet, ennek gyógyászatilag felhasználható sóit és szolvátjait az említett k áros állapot kezelése céljából előnyösen naponta három alkalommal adagoljuk a fenti dózisban. Intramuszkuláris befecskendezés esetén a dózis általábm az orális dózis fele. így például skizofrénia k;zelése céljából a célszerű dózis 1-15 mg/kg, legelőnyösebben 2-5 mg/kg, és a dózisegység 60-900 nig. Célszerű a dózisegységet naponta egy vagy több alkalommal adagolni, így például háromszor naponta egy vagy több tablettát beadni, melyek egyenként 10-300 mg, célszerűen 60 mg (A) képletü 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
