187332. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-[3-(3,5-cisz-dimetilpiperazinil)-propil]-karbazol- sói és a sók szolvátjai előállítására
I 187 332 2 A találmány értékes agresszió- és psziohózisellenes sajátságokkal rendelkező vegyület és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. A 201 630 számú ausztráliai és az 1 167 510 számú francia szabadalmi leírás szerint az (I) általános képletű karbazol-származékoknak epilepsziaellenes hatásuk van. E képletben A jelentése 2-6 széhatomot tartalmazó kétértékű, telített, egyenes vagy elágazó szénláncú, alifás szénhidrogén gyök; R1 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, aril- vagy aralkilcsoport; Y és Y1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy rövid szénláncú alkil-, alkoxi-, aril- vagy ariloxicsoport; ahol az Y és Y'-et tartalmazó gyűrű Y-on és Y1 -en kívül más helyettesítőket is viselhet; továbbá a piperazingyűrű egy vagy több szénatomjához metilcsoport is kapcsolódhat. Úgy találtuk, hogy egy meghatározott, (A) képletű vegyület, a 9-[3-(3,5-cisz-dimetil-l-piperazinil)propilj-karbazol, melyet másként cisz-9-[3-(3,5- dimetilpiperazinil)-propil]-karbazoInak vagy 9-[3- (cisz-3,5-dimetil-1 -piperazino)-propil]-karbazolnak, továbbá cisz-9-[3-(3,5-dimetil-l-piperazinil)propilj-karbazolnak is neveznek, és amelyet a továbbiakban mindenhol (A) képletű vegyületnek nevezünk, továbbá ennek gyógyászatilag felhasználható sói és gyógyászatilag felhasználható sóinak gyógyászatilag felhasználható szolvátjai meglepő módon értékes agresszió- és pszichozisellenes sajátságokat mutatnak, és így alkalmasak az embergyógyászatban agresszív és pszichótikus állapotok kezelésére. Meglepő az is, hogy a továbbiakban leírt vegyületek mentesek toxikus mellékhatásoktól, így például szedatív hatástól, vagy a dyslexiától (olvasási zavartól), amelyek jellemzőek a klórpromazinra vagy a klórpromazinhoz hasonló, pszichózisellenes gyógyszerekre. A találmány vonatkozásában a „kezelés” fogalmán egyrészt azt értjük, hogy az (A) képletű vegyületet megelőző céllal adagoljuk olyan betegnek (embernek), akinek esetében előzőleg agresszív vagy pszichótikus tüneteket figyeltek meg; másrészt, hogy az (A) képletű vegyületet terápiás céllal adagoljuk olyan betegnek (embernek), akin az agreszszív vagy pszichótikus tünetek megnyilvánulóban vannak. Az (A) képletű vegyület agresszió- és pszichózisellenes sajátságainak kimutatására alkalmas próba [Brain Research 34, 323 (1971)] során a vegyület antagonizálta a patkányon apomorfinnal kiváltott agresszió állapotot. Úgy találtuk továbbá, hogy az (A) képletű vegyület agresszió- és pszichózisellenes sajátságai abban is jelentkeznek, hogy megfékezi patkányok muricid (egérölő, egérgyilkos) viselkedését. (E próba leírása a következő helyen található: Leaf és mts.: Agressive Behaviour, kiadó S. Garattini és E. B. Sigg, John Wiléy & Sons, Inc., New York 1969, 120-131. oldal.) Úgy találtuk, hogy az (A) képletű vegyület agresszió- és pszichózisellenes tulajdonságai a molekulájában levő metilcsoportok különleges helyzetétől függenek. Megfigyeltük például, hogy az (A) képletű vegyület hatékonyabb mint akár a megfelelő, nem metilezett, akár az analóg 4-metil- vagy 3,4,5-trimetil-származék. Az (A) képletű vegyület azért különösen értékes hatóanyag, mert agresszió- és pszichózisellenes hatása lényegében mentes azoktól a nemkívánatos, így például szedatív, kataleptikus és extrapiramidá- 5 lis mellékhatásoktól, melyek a jelenleg használatban levő pszichózisellenes gyógyszerekre, például a fentiazinokra jellemzők. Annak, hogy az (A) képletű vegyület az extrapiramidális funkciót nem zavarja, egyik bizonyítéka az, hogy nem antagonizálja a 1 3 patkányon apomorfinnal előidézett sztereotip viselkedést. (E próba leírása a következő helyen található: N. E. Andien: J. Psychiat. Res. II, 97 (1974). ) Az (A) képletű vegyület antikolinerg és antihisztamin hatása is jóval gyengébb, mint a fentiazinoké. 1o Jóllehet az (A) képletű vegyület hasznos élettani hatásai a molekula bázisrészében gyökereznek, ez a bázis sóképzésre (tehát savaddíciós sók képzésére) képes, és e sók előállítása is e találmány oltalmi körébe tartozik. Gyógyászati célra e sók savkomponensét előnyösen úgy választjuk, hogy az a gyógyszerfogyasztó számára megfelelő legyen. Gyógyászati szempontból felhasználható sók savkomponenseként megemlíthetünk szervetlen savakat, például kénsavat és sósavat, továbbá szerves 25 savakat, amilyenek például az ecetsav, citromsav, fumársav, tejsav (például DL-tejsav), almasav (például L-almasav), maleinsav, borostyánkősav és borkősav (például L-borkősav), továbbá az alkánszulfonsavak, például a metánszulfonsav és aril- 30 szulfonsavak, például a p-toluolszulfonsav. Az (A) képletű vegyület átalakítható sóivá, a sók pedig átalakíthatok a bázissá, vagy más savakkal képzett sókká, önmagukban ismert módszerek segítségével. így olyan sók, melyek gyógyászati célra nem 35 alkalmasak, hasznosak lehetnek gyógyászati célra alkalmas sók előállítása során. Ezenkívül az (A) képletű vegyület bázis sói jól definiált hidrátokat, alkoholokkal (például metanollal vagy etanolla!) pedig szolvátokat képezhetnek, és az összes ilyen 40 szolvát a találmány oltalmi körébe tartozik. Az (A) képletű vegyület előállítható bármely olyan, önmagában ismert módszerrel, amely hasonló szerkezetű vegyületek szintézisére alkalmas. Ennek értelmében az (A) képletű vegyületet elő- 45 állíthatjuk úgy, hogy egy (II) általános képletű vegyületből a Z védőcsoportot eltávolítjuk. Alkalmasak a következő Z védőcsoportok: formil; acil, előnyösen 2-5 szénatomot tartalmazó alka- 53 noil, például acetil; előnyösen 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonil, például etoxikarbonil; aroil, például benzoil; és aralkil, például benzilcsoport. Előnyös Z védőcsoportok a következők: formil; 2-5 szénatomot tartalmazó alkanoil; 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonil; és benzoilcsoport. A (II) általános képletű vegyületekből a Z csoport eltávolítható jól bevált eljárásokkal, így például vizes savakkal vagy vizes bázisokkal végzett hidrolízis útján, továbbá vízmentes savakkal (például ecetsavas hidrogénbromid-oldattal) vagy vízmen- 65 2
