187329. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(L-piperdil-alkil)-4H-pirido [1,2-a] pirimidin-4-on- származékok előállítására
1 187 329 2 elegyhez. A reakció sebességének növelésére a reakciót magasabb hőmérsékleten, célszerűen visszafolyató hűtő alkalmazásával a forráspont hőmérsékletén végezzük. Az (I) általános képletű vegyületeket ismert ciklizációs eljárással is előállíthatjuk: 4H-pirido-[l,2- a]pirimidin-4-onból kiindulva (Ann. Rep. Sankyo R,es. Lab. 29, 75-98 (1977)). Az (I) általános képletű vegyületeket a b) eljárás szerinti ciklizációs művelettel oly módon állítjuk elő, hogy valamely megfelelően helyettesített (IV) általános képletű 2-aminopiridint egy megfelelő (V) általános képletű ciklizálószerrel ismert módon reagáltatunk. A műveletet a 4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-on vegyületek előállításához hasonlóan végezzük (J. Heterocyclic Chem. 16, 137-144 [1997]). A (IV) és (V) általános képletben R1, R2, R3, Alk, R és Ár jelentése a fentiekben leírttal azonos, L jelentése egy leszakadó csoport, mint például rpvidszénláncú alkoxi, hidroxi, halogénatom, aminocsoport, mono- vagy di-(rövidszénláncú-alkil)-aminocsoport stb. A műveletet a B reakcióvázlat mutatja be. A ciklizációs reakció oly módon végezhető, hogy a reakció komponenseket kívánt esetben egy megfelelő közömbös oldószer jelenlétében összekeverjük. Erre a célra valamely alifás, aliciklusos vagy aromás szénhidrogént, mint például hexánt, ciklohexánt, benzolt stb., piridint, N,N-dimetil-formamidot, és hasonló amidokat alkalmazhatunk. A hőmérséklet emelése a reakció sebességét meggyorsítja. Igen gyakran célszerű a reakciót visszafolyató hűtő alkalmazásával a forráspont hőmérsékletén végezni. Az R helyében a piperidin gyűrű 4-helyzetében hidroximetil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket [(If) általános képletű vegyületek] a c) eljárás szerint oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely R helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet [(lg) általános képletű vegyület] formaldehiddel vagy ennek polimerjével (paraformaldehiddel) reagáltatunk. Az átalakítást az F reakcióvázlat mutatja be. A hidroximetilezési reakciót célszerűen keverés közben végezzük, kívánt esetben az (lg) általános képletű kiindulási vegyületeket megfelelő poláris oldószerben hőkezeljük; poláris oldószerként figyelembe jöhet piridin, metanol stb. A műveletet célszerűen egy megfelelő bázis, mint például metán-aminium-hidroxid, például N,N,N-trimetilbenzol-metán-aminium-hidroxid jelenlétében végezzük. A kiindulási anyagként vagy közbenső termékként kapott vegyületek közül némelyek ismertek, másokat ismert módon állíthatjuk elő, némely kiindulási vegyület azonban új, ezek előállítását az alábbiakban ismertetjük. A (II) általános képletű közbenső termékeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (IX) általános képletű alkoholok hidroxilcsoportját lecserélhető csoportra cseréljük le, úgy, hogy a (IX) általános képletű vegyületeket tionil-kloriddal szulfuril-kloriddal, foszfor-pentabromiddal, foszforil-kloriddal, metánszulfonil-kloriddal, 4-metilbenzolszulfonil-kloriddal, stb. reagáltatjuk. A műveletet a G reakcióvázlat szemlélteti. A (IX) általános képletű, kiindulási anyagként alkalmazott alkoholokat olymódon állítjuk elő, hogy valamely megfelelően szubsztituált (IV) általános képletű 2-amino-piridint egy (X) általános képletű vegyülettel ciklizálunk, ahol a képletben R3, Alk és L jelentése a fenti, továbbá R6 jelentése hidrogénatom vagy R6 és Alk jelentése együttesen egy vegyértékkötés. Ezt a gyűrűzárást a fentiekben a (IV) és (V) általános képletű vegyületek reakciójánál leírtak szerint végezzük el. A (III) általános képletű közbenső termékeket valamely (XI) általános képletű közbenső termékből származtatjuk le úgy, hogy a Z védőcsoportot eltávolítjuk a Z természetétől függő módon. Abban az esetben, ha Z jelentése fenil-metil-csoport, ezt a leszakítást katalitikus hidrogénolízissel, megfelelő katalizátor, például aktív szenes palládium stb. jelenlétében végezzük. Az esetben, ha Z jelentése rővidszénláncú alkiloxi-karbonil-csoport, a leszakítást savas közegben hidrolízissel végezzük (H reakcióvázlat). Abban az esetben, ha Z jelentése fenil-metilcsoport, célszerű az előzőekben említett fenil-metilcsoportot rővidszénláncú alkiloxi-karbonil-csőporttá alakítani ismert megoldás szerint, továbbá ezt követően a rővidszénláncú alkiloxi-karbonil-csoportot fentiek szerint leszakítani. A (XI) általános képletű piperidin vegyületek előállíátását az Y szubsztituens jellegétől függően ismert módon végezzük el. Abban az esetben, ha a (XI) általános képletben Y jelentése CO-Ar, az ennek megfelelő (Xla) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XII) általános képletű, megfelelően szubsztituált 4-piperidont és a megfelelő, (XIII) általános képletű aril-aceto-nitrilt reagáltatjuk (J reakcióvázlat) A (XII) és (XIII) általános képletű vegyületek reakcióját keverés közben végezzük; szükség esetén a reakciöpartnereket egy megfelelő, közömbös oldószerben, valamely bázis, mint például nátrium-metanolát stb. jelenlétében reagáltatjuk. A (XIV) általános képletű vegyület katalitikus hidrogénezését megfelelő közömbös szerves oldószerben, mint például metanolban stb. valamely alkalmas katalizátor, például aktív szenes palládium jelenlétében végezzük, kívánt esetben a művelethez egy katalizátor mérget, mint például tiofént is alkalmazhatunk. Az így kapott (XV) általános képletű vegyület oxidációját az ismert eljárások szerint végezzük (Journal of Organic Chemistry 40, 267 (1975)). A (Xla) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy a megfelelően szubsztituált 4- piperidin-magnézium-halogenideket valamely (XVII) általános képletű nitrillel reagáltatjuk, a Grignardreakcióhoz hasonlóan. A reakciót a K reakcióvázlat mutatja be. Azok a (III) általános képletű vegyületek, ahol R jelentése egy, a piperidingyűrü 4-helyzetében lévő hidroxi-metil-csoport, a megfelelő piperidinekből származtathatók le. Az előállítást az (If) általános képletű vegyületek előállításánál leírtak szerint végezzük, ahol kiindulási anyagként (lg) általános képletű vegyületekből indulunk ki. Az (V) általános képletű közbenső termékeket általában oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (XVIII) általános képletű ketoészter vagy ketoamid vegyületeket valamely (XIX) általános képletű, meg5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
