187329. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(L-piperdil-alkil)-4H-pirido [1,2-a] pirimidin-4-on- származékok előállítására
1 187 329 2 felelően szubsztituált piperidinnel reagáltatjuk az ismert elkilezési eljárások szerint. A (XIX) általános képletű piperidinek olymódon állíthatók elő, hogy valamely megfelelően szubsztituált (XX) általános képletű piperidint N-alkilezésnek vetünk alá, a művelethez valamely (XXI) általános képletű reagenst használva fel. A (XXI) általános képletben W' jelentése W jelentésével azonos, azzal a feltétellel, hogy W' csoport könnyebben leszakítható, mint a W szubsztituens. A reakciókat az L reakcióvázlat szemlélteti. A (VII) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XXIII) általános képletű piperidint egy (II) általános képletű reakcióképes észterrel N-alkilezünk az ismert N-alkilezési eljárások szerint. Az N reakcióvázlattal mutatjuk be a folyamatot. A kiindulási vegyületként alkalmazott (XXIII) általános képletű piperidineket a 858 101 számú belga szabadalmi leírás szerint állíthatjuk elő; valamely benzoil-halogenidet egy (XXIV) általános képletű, megfelelően szubsztituált piridinnel és egy megfelelően szubsztituált 1-H indollal (XXV) kondenzálva, majd ezt követően a kapott (XXVI) általános képletű dihidropiridint redukálva. A redukciót katalitikus hidrogénezéssel, valamely megfelelő katalizátor, például aktív szenes palládium jelenlétében végezzük; majd a kapott (XXVII) általános képletű benzoilszármazékot lúgos közegben hidrolizáljuk. A reakciót az O reakcióvázlattal reprezentáljuk. Az (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sói hasznos farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek. E vegyületek igen hatásos szerotonin antagonisták és számos olyan betegség kezelésére használhatók, amelyeknél a szerotonin felszabadulásának kiemelkedő jelentősége van. A találmány szerinti vegyületek szerotonin antagonista hatását az alábbi vizsgálatokkal igazoljuk. 1. vizsgálat: Patkány farokvégi artérián végzett szerotonin antagonista hatás vizsgálata 210-235 g súlyú hím patkányoktól a táplálékot megvonjuk, majd a farokvégi artériát eltávolítva azt a vizsgálatokhoz felhasználjuk. 5-6 cm hosszúságú 2 mm átmérőjű spirális alakú artériadarabokat kapunk; ezeket függőlegesen 100 ml űrtartalmú fürdőbe helyezzük, amely levegőztetett Krebs-Henseleit oldatot tartalmaz. 2 percig 40 ng/ml szerotonin adagok hatásának kitéve az artéria darabokat, ezek szubmaximális összehúzódást mutatnak. A műveletet 10 percenként megismételjük. Az öszszehúzódás amplitúdóját 5 perccel a gyógyszer hozzáadása előtt és 5 perccel az után mérjük. Kimosás után a szerotonint ismét háromszor hozzáadjuk a fürdőhöz, hogy ellenőrizzük, hogy az összehúzódás ismét jelentkezik-e és normalizálható-e. Az 1. és 2. táblázat 1. oszlopában az (I) általános képletű vegyületek beadása után mért EDS0 értékeket tüntetjük fel pg/ml-ben. Az EDS0 érték a vizsgált vegyületnek azt a minimális koncentrációját jelöli, amely az összehúzódás amplitúdóját legalább a normális érték 50%-ával csökkenti. 2. vizsgálat: Gyomorfekély vizsgálata a) A 48/80 számú vegyiilet segítségével előidézett fekély vizsgálata A 48/80 számú vegyület (a 4-metoxi-N-metilbenzoletánamin és formaldehid kondenzációjával kapott oligomérek elegye) a vazoaktív-amin vegyületek hatásos előhívója, így például e vegyület képes hisztamint és szerotonint előhívni az endogén tárolóhelyekről. A 48/80 vegyülettel befecskendezett patkányokban megváltozik a vasculáris véráramlás; 5 perccel a vegyület beadása után a fülek és a végtagok cianózisa észlelhető. A patkányok 30 percen belül sokkos állapotba kerülnek. A sokk és az ezt követő exitus elkerülhető, hogyha a patkányoknak előzőleg Hl antagonistákat adunk be. A belső elválasztásra kifejtett stimuláló hatás azonban nem marad el, ezért a 48//80 számú vegyülettel kezelt majd a Hl antogonista adagolásával a sokktól megvédett patkányok gyomrában intenzív gyomormirigy-működés észlelhető; a felboncolt patkányok gyomra kitágul, abnormális váladék, továbbá a hámfelületen élénk vörös foltok észlelhetők; a foltok nagysága a mirigy szétesésével arányos. Számos ismert szerotonin antagonista, mint például meti!szergid, ciproheptadin, cinanszerin, mianszerin, pipamperon, szpiperon, pizotifen és metergolin beadása teljes mértékben megakadályozza a fülek és végtagok cianózisát, továbbá a gyomormirigy elváltozását, valamint az abnormális gyomortágulást. b) Módszer 220-250 g súlyú, Wistar családhoz tartozó him patkányokat (amelyektől a táplálékot egy éjszakán át megvontuk, de amelyeknek kellő mennyiségű vizet adtunk) használunk a kísérlethez. A vizsgálati vegyületeket orálisan oldat formájában vagy vizes szuszpenzióként adjuk be. Ugyanezen vizsgálati anyagot adjuk be a kontroll állatcsoportnak is. Egy óra eltelte után az összes patkánynak subcutan 2,5 mg/kg dózisban 5-[4-(difenil-metil)-l-piperazinilmetil]-1 -metil-1 H-benzimidazol-2-metanolt adunk be. Két órával a vizsgálati anyag orális beadása után a patkányoknak 1 mg/kg dózisban a 48/80 jelzésű vegyületet (0,25 mg/ml koncentrációjú friss vizes oldat formájában) adjuk be intravénásán, a kontroll állatok nem kapnak ebből a vegyületből. A 48/80 jelzésű vegyület intravénás beadását követő 4 óra eltelte után a patkányok fejét levágjuk, majd a gyomrot eltávolítjuk. A gyomrot megvizsgáljuk, ellenőrizzük az esetleges megnyúlását és a gyomor tartalmát (vérzés, váladék, táplálék), majd alaposan kiöblítjük. A makroszkóposán észlelhető változást 0 és xxx értékekkel jelöljük. 0 jelzi, hogy vizuálisan elváltozást nem észleltünk, a xxx arra utal, hogy a gyomormirigy-felület több mint felét vörös egyenetlen foltok borítják. Az 1. és 2. táblázatban tüntetjük fel az I és VII vegyületek vizsgálata során (mg/kg testsúly) mért eredményeket, a gyomor megnyúlását, továbbá a gyomormirigy felületen észlelt elváltozást (ED50 érték). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
