187329. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(L-piperdil-alkil)-4H-pirido [1,2-a] pirimidin-4-on- származékok előállítására
1 187 329 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű 3-(l-piperidil-alkil)-4H-pirido[l,2-a]-pirimidin-4-on vegyületeket, valamint e vegyületek gyógyászati lag megfelelő savaddíciós sóinak előállítására; a képletben R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom; R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, Alk jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport; R jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomszámú alkil- vagy hidroxi-metil-csoport, amelyek a piperidingyűrű 2-, 3- vagy 4-helyzetében vannak, Y jelentése -CO-Ar vagy egy (t) képletű csoport, ahol Árjelentése szubsztituált fenilcsoport vagy tienilcsoport, ahol a fenil-csoport 1-3 halogénatommal, 1-4 szénatomszámú alkil-, 1-5 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil- vagy hidroxi-csoporttal lehet szubsztituálva, R4 jelentése 1-4 szénatomos alkoxi vagy hidroxicsoport. Az Ann. Rep. Sankyo Res. Lab. 29, 75-98 (1977) 4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-4-on-származékokat ismertet. E vegyületek a 3-helyzetben egy aminoalkilszubsztituenst tartalmaznak, ahol az aminocsoport egy morfolino-, piperidino- vagy piperazincsoport részét képezheti. Ezek a vegyületek cardiovascularis hatással rendelkeznek, és a központi idegrendszerre fejtik ki hatásukat. A találmány tárgyát képező vegyületek abban különböznek az ismert vegyületektől, hogy a vegyületben lévő piperidin gyűrű szubsztituenseket tartalmaz. Eltérés mutatkozik a találmány szerinti vegyületek farmakológiai hatásában is. A találmány szerinti új vegyületeket az (I) általános képlettel jellemezhetjük. A halogén megjelölés alatt fluor-, klór-, brómvagy jódatomot értünk, a rövidszénláncú alkil megjelölés 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú telített szénhidrogénekre vonatkozik. E vegyületek közül említjük meg az alábbiakat: metil-, etil-. 1- metil-etil-, 1,1-dimetil-etil-, propil-, butil-, pentilcsoport stb. Az (I) általános képletű vegyületek közül célszerűen azokat állítjuk elő, amelyekben R jelentése hidrogénatom, különösen célszerűek azok a vegyületek, ahol R jelentése hidrogénatom és Y jelentése CO-Ar általános képletű csoport, ahol Ar jelentése a fenti. Különösen kedvezőek azok a vegyületek, ahol R jelentése hidrogénatom, továbbá Alk jelentése 1,2-etán-diil-csoport. A találmány szerinti vegyületek közül előnyösen a 3-[2-[4-(4-fluor-benzoil)-lpiperidil]-etil]-2-metil-4H~pirido[ 1,2-a]pirimidin-4- on vegyületet állítjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek bázikus jellegűek, ennek következtében átalakíthatok gyógyászatiig alkalmas nem-toxikus savaddíciós sókká a megfelelő savak segítségével. Erre a célra szervetlen savakat, például sósavat, hidrogénbromidot, kénsavat, salétromsavat, foszforsavat stb. vagy szerves savakat, mint például ecetsavat, propánsavat, hidroxi-ecetsavat, 2-hidroxi-propánsavat, 2-oxopropánsavat, propándikarbonsavat, butándikarbonsavat, (Z)-2-buténdikarbonsavat, (E)-2-buténdikarbonsavat, 2-hidroxi-butándikarbonsavat, 2,3- dihidroxi-butándikarbonsavat, 2-hidroxi-1,2,3-propántrikarbonsavat, benzoesavat, 3-fenil-2- propénsavat, a-hidroxi-fenil-ecetsavat, metánszulfonsavat, etánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, 4- metilbenzolszulfonsavat, ciklohexánszulfonsavat, 2-hidroxi-benzoesavat, 4-amino-2-hidroxibenzoesavat stb. alkalmazunk. Az előállított savakat lúgos kezelésnek alávetve i szabad bázist kapjuk meg. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk -lő, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol R1, R2, R3 és Alk jelentése a fentiekben megadott, W jelentése valamely reakcióképes csoport, célszerűen halogénatom vagy szulfoniloxicsoport, valamely (III) általános képletű vegyülettel, ahol R és Y jelentése a fentiekben megadott, megfelelő közömbös szerves oldószerben valamely bázis hozzáadásával az elegy forráspontján reagáltatunk, vagy b) valamely (IV) általános képletű vegyületet, ahol R1 és R2 jelentése a fenti, valamely (V) általános képletű vegyülettel, ahol R, R3, Alk és Ar jelentése a fenti, továbbá L jelentése egy leszakadó csoport, előnyösen rövidszénláncú alkoxi-, hidroxicsoport, halogénatom, amino-, mono- vagy di(rövidszénláncú alkil)-amino-csoport, keverés és hőkezelés közben valamely megfelelő közömbös oldószer jelenlétében reagáltatunk, vagy c) valamely az (I) általános képlet alá tartozó (10 általános képletű vegyület előállítására, ahol R1, R2, R3, Alk és Árjelentése a fenti, valamely (lg) általános képletű vegyületet, ahol R1, R2, R3, Alk és Ar jelentése a fenti, formaldehiddel, keverés és hőkezelés közben valamely megfelelő poláris oldószerben egy bázis jelenlétében reagáltatunk, majd a kapott vegyületeket kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk át. Az (I) általános képletű vegyületeket az a) eljárás szerint oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely ill) általános képletű reakcióképes észtert egy megfelelően szubsztituált (III) általános képletű piperidinnel reagáltatunk. A (II) általános képletű reakcióképes észterben R1, R2, R3 és Alk jelentése a fentiekben leírttal azonos, W jelentése egy reakcióképes észter-csoport, mint például halogénatom, célszerűen klór-, bróm- vagy jódatom vagy szulfoniloxi-csoport, mint például metilszulfoniloxi-, 4- metilfenilszulfoniloxi. A (III) általános képletben R, Y és Alk jelentése a fentiekben leírtakkal azonos. A műveletet az A reakcióvázlat szemlélteti. A fenti reakciót az N-alkilezés ismert körülményei között hajtjuk végre. A reakciót célszerűen egy közömbös szerves oldószerben, mint például rövidszénláncú alkanolban, mint metanol, etanol, propanol, butanol stb. vagy aromás szénhidrogénben, nint például benzol, metil-benzol, dimetil-benzol, valamely éterben^ mint például 1,4-dioxán, 1,1'oxibiszpropán, stb., egy ketonban, mint például 4-metil-2-pentanon, N,N-dimetil-formamid, nitrobenzol stb. végezzük. A reakció során felszabaduló sav megkötésére célszerűen valamely bázikus anyagot, mint például alkáli- vagy földalkáli-fémkarbonátot vagy hidrogén-karbonátot adagolunk. \ reakció elősegítésére kis mennyiségű fémjodidot, így például nátrium- vagy káliumjodidot adunk az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
