187327. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-aroil-2-fenil-amino-2-imidazolin származékok előállítására
1 187 327 2 V általános képletű 2-aril-amino-2-iinjdazolinok részben vagy teljesen egy másik, az la általános képletnek megfelelő tautomer alakban lehetnek. Az előállítási eljárás körülményeitől és a kiindulási vegyületektől függően a végterméket szabad 5 bázisként vagy savaddíciós sóként kapjuk. Ily módon bázisos, közömbös kémhatású vagy vegyes sókat, valamint mono-, szeszkvi- vagy polihidrátokat kaphatunk. Az új vegyületek saváddíciós sóit ismert módon bázikus szerek, például lúgok 10 vagy ioncserélő gyanták alkalmazásával szabad bázissá alakíthatjuk. Másrészt a kapott szabad bázisok szerves vagy szervetlen savakkal sókat alkothatnak. A savaddíciós sók előállítására előnyösen olyan savakat használunk, amelyek a J. Pharm. 15 Sei., 66, 1-16. (1977) közleményben le vannak írva, és amelyek alkalmas, terápiásán elviselhető sókat alkotnak. Ilyen savak például a halogénhidrogének, kénsav, foszforsav, salétromsav és perklórsav; az alifás, aliciklusos, aromás, heterociklusos kar- 20 bonsavak vagy szulfonsavak, például hangyasav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tejsav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleínsav, fumársav, piroszőlősav, fenil-ecetsav, benzoesav, p-amino-benzoesav, antranilsav, p-hidroxi- 25 benzoesav, szalicilsav, p-amino-szalicilsav, embonsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxietánszulfonsav, etilénszulfonsav, halogén-benzolszulfonsav, toluolszulfonsav, naftilszulfonsav, szulfanilsav, metionin, triptofán, lizin vagy arginin. 30 Az új vegyületek ilyen vagy másféle sóit, például a pikrátokat a kapott szabad bázisok tisztításához használhatjuk. A szabad bázisokkal alkotott sókat az oldatból elválasztjuk, majd az új só oldatából a szabad bázist tisztább állapotban újra kinyerhet- 35 jük. A kiindulási vegyületek ismertek, vagy abban az esetben, ha újak, ismert módszerekkel állíthatók elő. A találmány szerinti vegyületek és fiziológiailag 40 elviselhető savaddíciós sóik vérnyomáscsökkentő gyógyszerek, és viszonylag csekély nyugtató hatásuk van, így magas vérnyomás kezelésére alkalmasak. A farmakológiai tulajdonságok vizsgálatára a 45 következő módszereket alkalmaztuk: 1. Vérnyomáscsökkentő hatás A vegyületeket spontán magas vérnyomású hím Okamoto-patkányok (SH-patkányok) 4-8 tagból 50 álló csoportjainak perorálisan adtuk be. A beadás előtt, majd két órával a beadás után a szisztolés vérnyomást a patkányok farkán piezokristálynyomásérzékelőkkel mértük. A kezeletlen kontroll állatokkal kapott adag/ 55 hatás összefüggést alapul véve, ED 20%-ként azt az adagmennyiséget határoztuk meg, amely a szisztolés vérnyomást 20%-kal csökkentette. 2. Narkózist meghosszabbító hatás 60 A vegyületeknek intraperitoneális alkalmazása előtt 2 órával az 5 tagból álló, Sprague-Dawley patkánycsoportokba 215 mg/kg klorálhidrátot perorálisan adtunk be. A megfordulási reflex kiesésének időtartamát mértük. ED 50%-ként azt az adag- 65 mennyiséget határoztuk meg, ami a narkózis időtartamát az előkezeletlen kontroll állatokkal összehasonlítva, 50%-kal meghosszabbította. 3. Akut toxieitás Az akut toxieitás (LD 50) meghatározására a vegyületeket 10 hím Sprague-Dawley patkányokból álló csoportoknak 150-320 g mennyiségben perorálisan adtuk be. A megfigyelés időtartama egy hét volt. Összehasonlításra a Clonidin és Benclonidin elnevezésű ismert vérnyomáscsökkentő gyógyszereket használtuk. A találmány szerinti vegyületek (lásd az 1. táblázatot) a spontán magas vérnyomású patkányokban a terápiás alkalmazásra elsőrendűen fontos perorális alkalmazás esetén ugyanannyira erős vérnyomáscsökkentő hatást mutattak, mint a vérnyomáscsökkentőszerként ismert Clonidin. Az új vegyületek a Benclonidinnel összehasonlítva, ennél 9,8-10,6-szor kisebb adagokban is vérnyomáscsökkentő hatásúaknak bizonyultak (lásd az 1. táblázatot). 1. táblázat Példa Vérnyomást csökkentő hatás ED 20% (1) mg/kg r. h. (3) Narkózist fokozó hatás ED 50% (2) kg/kg r. h. (3) LD 50 (2) mg/kg Q (4) 1. 0,0786 1,05 0,1 0,57 80,0 1,27 45. 0,0856 0,97 0,464 0,12 44,0 5,42 Clonidin 0,0829 1,00 0,0565 1,00 67,3 0,68 Bencloni 0,836 0,10 0,948 0,06 68,1 1,13 din (1) SH-patkány: perorálisan (2) patkány, perorálisan (3) r. h. = realtív hatás (4) Q = ED 50% narkózist fokozó hatás ED 20% vérnyomást csökkentő hatás A Clonidin egyik nemkívánatos mellékhatása a központi idegrendszert tompító (nyugtató) hatás; ezt a hatást a klorálhidráttal előidézett érzéstelenítés meghosszabbodásával határoztuk meg. Az érzéstelenítés meghosszabbodására szükséges adagmennyiség a találmány szerinti vegyületeknél 1,3-5,4-szer nagyobb, mint a vérnyomáscsökkentésre szükséges adagmennyiség. Ezért a nyugtató és vérnyomáscsökkentő hatású adagmennyiségek aránya - különösen a 45. példa vegyülete esetében - határozottan kedvezőbb, mint a Clonidin és a Benclonidin esetében. Az új vegyületek ezenkívül migrén kezelésére is alkalmasak. A találmány szerinti vegyületek továbbá a diasztolé időtartamára és a szívritmusra gyakorolt hatásuk alapján a szívkoszorúér-betegségek kezelésére is alkalmasak. A találmány szerinti vegyületeket szokásos módon perorálisan vagy parenterálisan (szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan) lehet beadni. Az új vegyületeket a gyógyszerészetben szokásosan alkalmazott alakokként szilárd vagy folyékony alakban, például tabletták, kapszulák, porok, granulátum, drazsék, végbélkúpok vagy oldatok alakjában lehet beadni. Ezeket szokásos módon állíthatjuk elő. A hatóanyagot a hagyományos gyógy-5
