187325. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tio-amino-származékok előállítására
1 18-7 325 2 perc alatt 19,5 g 2-(pirazinil-2)-tetrahidrotiofén 70 ml 47 : 53 térfogatarányú, he&ametil-foszfortriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatát adjuk hozzá. 15 percnyi keverés után 15 perc alatt 12,7 g metil-izotiocianát 30 ml 47 : 53 térfogatarányú, hexametil-foszfortriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatát adjuk hozzá. Ezután a reakciókeveréket -65°-on 45 percig keverjük, majd egy óra alatt fokozatosan 20°-ra hagyjuk melegedni és ekkor 300 ml etilacetát és 500 ml desztillált víz elegyébe öntjük. Dekantálás után a vizes fázist összesen 400 ml etilacetáttal kétszer extraháljuk, a szerves kivonatokat egyesítjük, összesen 1500 ml desztillált vízzel háromszor mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk és 70°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A kapott 33,3 g terméket 4,2 cm átmérőjű oszlopban levő 330 g semleges kovasavgélen kromatografáljuk és egymás után 4000 ml 90 : 10 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-eleggyel, majd 7000 ml 80 : 20 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-eleggyel eluáljuk. 500 ml-es frakciókat szedve, a 13-22. frakciókat egyesítve és 60°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva 11 g terméket kapunk. Ezt a terméket 48 ml, forró 75:25 térfogatarányú propanol-izopropiléterelegyben oldjuk, az oldathoz 0,2 g aktív szenet adunk, forrón megszűrjük és a szüredéket 5°-on, 18 óra hosszat hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva 10 ml, 75 : 25 térfogatarányú propanol-izopropiléter-eleggyel mosva és 45°-on, l Torr (0,13 kPa) nyomáson szárítva 4,9 g N-metil-2- (piraziniI-2)-tetrahidrotiofén-karbotioamidot kapunk. Olvadáspontja 127°. A 2-(pirazinil-2)-tetrahidrotiofént a következő módon állítjuk elő: 59 g (pirazinil-2-metil)-(3-klór-propil)-szulfid 75 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát a hőmérsékletet 30° alatt tartva, 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 51 g kálium-terc-butilátnak 75 ml hexametil-foszfortriamid és 400 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatához. Miután a reakciókeveréket ugyanezen a hőmérsékleten 30 percig kevertük, 10 g kálium-terc-butilátot adunk hozzá, és további 30 percig keverjük, majd 800 ml desztillált víz és 400 ml dietil-éter keverékébe öntjük. Dekantálás után a vizes fázist összesen 300 ml dietil-éterrel kétszer mossuk, a szerves kivonatokat egyesítjük, összesen 2400 ml desztillált vízzel háromszor mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk és a szüredéket 35°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A kapott 30 g terméket 3 cm átmérőjű oszlopban levő 100 g semleges kovasavgélen kromatografáljuk. Az oszlopot 750 ml ciklohexánnal, 2500 ml 90 : 10 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-eleggyel és 500 ml etil-acetáttal eluáljuk és 250 ml-es frakciókat szedünk. A 4-15. frakciókat egyesítve és 35°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, barna olaj alakjában 19,5 g 2-(pirazinil-2)-tetrahidrotiofént kapunk. Kovasavgél-vékonyrétegen kromatografálva és oldószerként 50 : 50 térfogatarányú ciklohexánetilacetát-elegyet használva, Rf értéke 0,52. A (pirazinil-2-metil)-(3-klór-propil)-szulfidot a következő módon állíthatjuk elő: 77,6 g 2-(pirazinil-2-metil)-izotiokarbamidmonohidroklorid 250 ml desztillált vízzel készült oldatához 10°-on 15 perc alatt 39 ml 10 n nátriumhidroxid-oldatot csepegtetünk. Miután a reakciókeveréket 30 percig 70°-on melegítettük, majd 15°ra lehűtöttük, 47 ml 10 n nátrium-hidroxid-oldatot, majd 66,5 g l-bróm-3-klór-propánt adunk hozzá és a keverést 20°-on 15 óra hosszat folytatjuk. Ezután a reakciókeveréket összesen 280 ml metilénkloríddal háromszor extraháljuk, az egyesített szerves kivonatokat összesen 200 ml desztillált vízzel kétszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűréssel elválasztjuk. A szüredéket 2,7 cm átmérőjű oszlopban levő 80 g semleges kovasavgélre visszük fel, és 900 ml metilén-kloriddal eluálunk. Az első 300 ml frakciót kiöntjük. A második 600 ml frakciót 35°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, narancsszínű olaj alakjában 59 g (pirazinil-2-metil)-(3-klór-propil)-szulfidot kapunk. Kovasavgél-vékonyrétegen kromatografálva és oldószerként 50 : 50 térfogatarányú ciklohexánetilacetát-elegyet használva, Rr értéke 0,47. A 2-(pirazinil-2-metil)-izotiokarbamid-hidrokloridot a következő módon állíthatjuk elő: 68 g tiokarbamid 370 ml forró etanollal készült szuszpenziójához 15 perc alatt 88 g 2-klórmetilpirazin 200 ml etanollal készült oldatát csepegtetjük hozzá, forralás közben 1 óra 30 percig keverjük, majd 15 óra hosszat 5°-on hütjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, 120 ml etanollal kétszer mosva és 20°-on 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson szárítva 74 g 2-(pirazinil-2-metil)-izotiokarbamidhidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 183°. A 2-klórmetil-pirazint A. Hirschbert és P. Spoerri módszere [J. Org. Chem., 26, 2356 (1961)] szerint állíthatjuk elő. 9. példa Hexánnal készült 1,6 mólos n-butil-lítium-oldat 75 ml-ét -60°-on nitrogénatmoszférában tartjuk, és 15 perc alatt 80 ml 47 : 53 térfogatarányú hexametil-foszfor-triamidból és vízmentes tetrahidrofuránból készült elegyet csepegtetünk hozzá, majd 20 perc alatt 15 g 2-(2-piridil)-tetrahidrofuránnak 80 ml 47 : 53 térfogatarányú, hexametil-foszfortriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatát adjuk hozzá. Ugyanezen a hőmérsékleten való 30 percnyi keverés után 20 perc alatt 8,8 g metil-izotiocianátnak 80 ml, 47 : 53 térfogatarányú, hexametil-foszfortriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatát adjuk hozzá. Ezután a reakciókeveréket — 60°-on 45 percig keverjük, majd a hőmérsékletet egy óra alatt fokozatosan 20°-ra hagyjuk felmelegedni, és ekkor 600 ml desztillált víz és 400 ml etil-acetát keverékébe öntjük. Dekantálás után a vizes fázist összesen 80 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk, az egyesített szerves kivonatokat összesen 1500 ml desztillált vizzel háromszor mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és 45 °-on 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
