187325. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tio-amino-származékok előállítására
1 187 325 2 jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XIV) általános képletü vegyületet egy (XV) általános képletű aldehiddel oldószerben reagáltatunk és a reakció folyamán keletkező vizet azeotróp desztillálással távolijuk el. A gyakorlatban oldószerként előnyösen benzolt, toluolt, xilolokat vagy 1,2-diklór-etánt használunk. C) Azokat a (IV) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Hét a fent megadott jelehtésü, X oxigénatomot és Y vegyértékkötést jelent, úgy állítjuk elő, hogy egy (XVI) általános képletű vegyületet - ebben a képletben R" alkoholcsoportot védő-, például terc-butil-, terc-pentil- vagy tetrahidropiranilcsoportot jelent és n értéke 3 - ciklizálunk. Általában oldószerben, például toluolban, p-toluolszulfonsav jelenlétében a reakciókeverék visszafolyatási hőmérsékletén forralás közben reagáltatunk; adott esetben ezután polifoszforsavban 50 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten továbbmelegítjük a reakciókeveréket. A (XVI) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XV) általános képletű aldehidet W. B. Renfrow módszerével [J. Org. Chem., 26, 935 (1961)] analóg módon egy (XVII) általános képletű magnézium-származékkal - ebben a képletben R" és n a fenti jelentésűek és Z"' halogénatomot, például bróm- vagy jódatomot jelent - reagáitatunk. A találmány b eljárása szerint azokat az (I) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében Hét, X és Y a fenti jelentésűek, és R 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot jelent - úgy állíthatjuk elő, hogy szerves litiumvegyületet egy (IV) általános képletű vegyülettel, majd egy (XVIII) általános képletü izotiocianáttal - ebben a képletben R'" 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot jelent - reagáltatunk. Különösen alkalmas szerves lítiumvegyületek például az előnyösen szerves iners oldószerekben, például hexánban használt butil-lítium, izopropillítium és fenil-lítium vagy az amidok, például lítium-dietil-amid vagy litium-diizopropil-amid. Ha a (IV) általános képletü vegyületet - úgy, mint az A) szakaszban leírtuk - (IX) általános képletű vegyületből és alkálifém-amidből állítjuk elő, úgy az izotiocianáttal való reagáltatás előtt a (IV) általános képletü vegyületet nem szükséges elkülöníteni. Elég két egyenérték mennyiségű amidot alkalmazni. A reakciót általában vízmentes szerves oldószerben, például hexametil-foszfortriamidban, éter, például tetrahidrofurán hozzáadásával —80 °C és -40 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A találmány szerinti vegyületeket szokásos fizikai módszerekkel, nevezetesen kristályosítással vagy kromatografálással tisztíthatjuk. A találmány szerinti új vegyületeknek csekély toxicitásuk mellett különösen értékes farmakológiái tulajdonságaik vannak. Fekélyellenes és szekrécióellenes hatásuk van. Ezeket a tulajdonságokat patkányokkal 1-100 mg/kg perorális adagok beadásával Rossi és munkatársai módszere [C. R. Soc. Bioi., 150, 2124 (1956)] szerint és Shay és munkatársai módszere [Gastroenterology, 5, 43 (1945)] szerint végzett kísérletekkel lehetett kimutatni. Egerekkel végzett állatkísérletekben a halálos adag (DL50) perorálisan alkalmazva általában 300 mg/kg-nál nagyobb volt, Á fekélyellenes hatást különösen azok az (I) általár os képletű vegyülitek mutatják, amelyek képletében Hét egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó olyan aromás jellegű heterociklusos csoportot jelent, amely nitrogénatorhjához (-atomjaihoz) uhelyzetben kapcsolódik, ilyen pl. a 3-piridazinil-, pirazinil- vagy 2-kinoliI-csoport; X kén-atomot és Y vegyértékkötést jelent; vagy Hét 2-piridilcsoportot, X kénatomot és Y kénvagy oxigénatomot vagy metiléncsoportot jelent; vagy-let 2-piridilcsoportot, X oxigénatomot és Y vegyértékkötést jelent. '^ekélyellenes hatásuk alapján különösen azok az (I) általános képletű vegyületek értékesek, amelyek képletében Hét 2-piridil-, 2-kinolil- vagy 3-piridazinibsoportot jelent. Különösen értékes vegyületek a következők: N -metil-2-(2-kinolil)-2-tetrahidrotiofén-karbotioarr id, N-metil-2-(2-piridil)-l,3-ditián-2-karbotioamid, N-metil-2-(2-piridil)-2-tetrahidrofurán-karbotioarrid, 2- (2-piridil)-l,3-ditián-2-karbotioamid, N-metil-2-(3-piridazinil)-2-tetrahidrotiofén-karbotioamid. j Egyébként azok az (I) általános képletü vegyületek , amelyek képletében Hét olyan aromás jellegű, egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoportot jelent, amely nitrogénatomjához (-atomjaihoz) ß-helyzetben kapcsolódik, ilyen pl. a 3- piridil- vagy, 3-kinolil-csoport X kénatomot és Y oxigénatomot vagy vegyértékkötést vagy metiléncsoportot jelent, különösen hatásosak a vérkerír gési rendszer befolyásolására, nevezetesen vérnyomást csökkentő szerekként. Perorálisan alkalmazva 0,1 és 100 mg közötti adagokban a spontán magas vérnyomású Okamoto-Aoki törzsbeli SHR patkányokban az artériás vérnyomást csökkentik. A vegyületek magas vérnyomás elleni tulajdonságának tanulmányozását spontán magas vérnyomású patkányokkal J. L. Roba módszere [Lab. Anim. Sei., 26, 305 (1976)] szerint végeztük. Magas vérnyomás ellen különösen azok az (I) általános képletű vegyületek értékesek, amelyek képletében Hét 3-piridil- vagy 3-kinolilcsoportot jebnt. Vérnyomást csökkentő szerként megkülönböztetetten értékesek a következő vegyületek: N-metil-2-(3-piridil)-2-tetrahidrotiofén-karboticamid, N-metil-2-(3-piridil)-2-tetrahidrotiopirán-karboticamid, Tvmetil-2-(3-piridil)-2-tetrahidrotiopirán-karbotioamid, N- metil-2-(3-piridil)-1,3-oxatián-2-karbotioamid, Nmetil-2-(3-kinolil)-2-tetrahidrotiofén-karbotioamid. \ következő példák a találmány szerinti eljárás részleteit szemléltetik, de oltalmi körét semmiképper nem korlátozzák. \ példákban a kromatogratalást 0,063-0,20 mm 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
