187325. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tio-amino-származékok előállítására
1 187 325 2 részecskeméretű kovasavgélen vagy 0,125-0,15 mm részecskeméretű alumíniumoxidon végeztük. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 14,3 g 2-(3-piridil)-2-tetrahidrotiofén-karboditiosav-metilészter 50 ml etanollal készült, 20°-on tartott oldatához 5 perc alatt 11 ml 33 s/tf.%-os metil-amin etanolos oldatát csepegtetjük hozzá. Az oldatot ezután ugyanezen a hőmérsékleten 5 óra hosszat keverjük, majd 0°-on hütjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, 8 ml etanollal, majd összesen 20 ml izopropil-éterrel kétszer mossuk, és 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson szárítjuk. Az így kapott 7,2 g terméket 35 ml forró etanolban oldjuk, az oldathoz 0,4 g aktívszenet adunk, forrón szűrjük és a szűredéket 1 óra hosszat 5°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, 5 ml etanollal, majd összesen 14 ml izopropiléterrel kétszer mosva és 40°-on, 1 Torr (0,13 kPa) nyomáson szárítva, 5,8 g N-metil-2-(3-piridil)-2-tetrahidrotiofén-karbotioamidot kapunk. Olvadáspontja 133°. A 2-(3-piridil)-2-tetrahidrotiofén-karboditiosavmetilésztert a következő módon állíthatjuk elő: Hexánnal készült 1,6 mólos n-butil-lítium-oldat 170 ml-éhez argonatmoszférában - 50°-on való hűtés közben 15 perc alatt hozzácsepegtetünk 125 ml 47 : 53 térfogatarányú hexametil-foszfortriamidból és vízmentes tetrahidrofuránból készült elegyet. Ezután -60°-on 10 perc alatt 30 g 2-(3-piridil)-tetrahidrotiofénnek 125 ml 47 : 53 térfogatarányú, hexametil-foszfortriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatát adjuk hozzá. A reakciókeveréket 15 percig -65°-on keverjük, majd 15 perc alatt 20,7 g széndiszulfidnak 16,5 ml 47 : 53 térfogatarányú, hexametil-foszfortriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatát csepegtetjük hozzá. Öt percig - 65°-on való keverés után -65°-on 15 perc alatt 38,6 g metil-jodidnak 125 ml 47 : 53 térfogatarányú, hexametil-foszfortriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatát adjuk hozzá. Ezután a reakciókeveréket ugyanazon a hőmérsékleten 45 percig keverjük, majd egy óra alatt lassan 0°-ra hagyjuk felmelegedni. A reakciókeverékhez 1000 ml desztillált vizet adunk, összesen 950 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk, az egyesített szerves kivonatokat összesen 3000 ml desztillált vízzel háromszor mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűréssel elválasztjuk. A szűredéket 60°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, 56,9 g barna olajat kapunk. Ezt a terméket 5,4 cm átmérőjű oszlopban levő 550 g semleges kovasavgélen kromatografáljuk, és 18 liter 95 : 5 térfogatarányú ciklohexán-etilacetáteleggyel eluálva, 1000 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 8-18. frakciókat egyesítve és 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson 70°-on bepárolva, narancsszínű, átlátszó olaj alakjában 19,6 g 2-(3-piridil)-2-tetra-hidrotiofén-karboditiosav-metilésztert kapunk. Kovasavgél-vékonyrétegen kromatografálva és oldószerként 50 : 50 térfogatarányú ciklohexánetilacetát-elegyet használva, Rf értéke 0,50. A 2-(3-piridil)-tetrahidrotiofént a következő módon állíthatjuk elő: 59 g (3-piridil-metil)-(3-klór-propil)-szulfid 75 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 50,8 g kálium-tercbutilát-nak 77 ml hexametil-foszfortriamid és 410 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült, 32° alatti hőmérsékleten tartott oldatához. A reakciókeveréket 20°-on egy óra hosszat keverjük, majd 750 ml desztillált víz és 420 ml dietiléter keverékébe öntjük. Dekantálás után a vizes fázist 200 ml dietiléterrel újra extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítve, összesen 2100 ml desztillált vízzel háromszor mosva, vízmentes nátrium-szulfáton szárítva, szűréssel elválasztva és a szűredéket 45°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, barna olaj alakjában 30 g 2-(3-piridil)-tetrahidrotiofént kapunk. Kovasavgél-vékonyrétegen kromatografálva és oldószerként 50:50 térfogatarányú etilacetátciklohexán-elegyet használva, Rf-értéke 0,36. A (3-piridil-metil)-(3-klór-propil)-szulfidot a következő módon állíthatjuk elő: 100 g 2-(3-piridil-metil)-izotiokarbamid-monohidrogénklorid 250 ml desztillált vízzel készült, 12°on hűtött oldatához 10 perc alatt, a hőmérsékletet 14°-ig hagyva felmelegedni, 50 ml 10 n nátriumhidroxid-oldatot adunk. Ezután a reakciókeveréket 30 percig 100°-on forraljuk, majd 12°-on való hűtés közben 10 perc alatt 60 ml 10 n nátrium-hidroxidoldatot csepegtetünk hozzá. Keverés közben ezután 82 g l-bróm-3-klór-propánt adunk hozzá, és a keverést 20°-on 20 óra hosszat folytatjuk. A reakciókeveréket összesen 430 ml metilén-kloriddal háromszor extraháljuk, az egyesített szerves kivonatokat 250 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és szűréssel elválasztjuk. A szűredéket 3 cm átmérőjű oszlopban levő 100 g semleges kovasavgélre töltjük, és az oszlopot 2300 ml metilén-kloriddal eluáljuk. Az első 700 ml frakciót kiöntjük; a második 1600 ml frakciót egyesítve és 35°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva sárga olaj alakjában 59 g (3-piridil-metil)-(3-klór-propil)-szulfidot kapunk. Kovasavgél-vékonyrétegen kromatografálva és oldószerként 50:50 térfogatarányú etilacetátciklohexán-elegyet használva, Rf értéke 0,33. A 2-(3-piridii-metil)-izotiokarbamid-monohidrogénkloridot a következő módon állíthatjuk elő: 55 g tiokarbamid 310 ml forró etanollal készült szuszpenziójához 15 perc alatt 100 g 3-klór-metilpiridin-hidroklorid 310 ml 60°-os etanollal készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakciókeveréket 1 óra 45 percig forralás közben keverjük, majd 30°-ra hűtjük le. Dekantálás után a felülúszó folyadékot kiöntjük. A maradékként kapott gyantás termékhez 400 ml etanolt adunk és 20°-on 63 óra hosszat keverjük. A keletkezett kristályokat szűréssel elválasztva, összesen 60 ml etanollal kétszer mosva és 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson szárítva, 100 g 2-(3-piridil-metil)-izotiokarbamid-monohidrogénkloridot kapunk. Olvadáspontja 220°. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
