187325. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tio-amino-származékok előállítására
1 187 325 2 A találmány az (I) általános képletü új tioamidszármazékok előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletben R hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot; Hét 3-piridil-, 4-piridil-, 3-piridazinil-, 2-pirazinil-, 2- vagy 3-kinolílcsoportot, X kénatomot, Y vegyértékkötést jelent; vagy Hét 3-piridil-csoportot, X kénatomot és Y oxigénatomot vagy metiléncsoportot jelent, vagy Hét 2-piridil-csoportot, X kénatomot, Y kén- vagy oxigénatomot vagy metiléncsoportot jelent; vagy Hét 2-piridil-csoportot, X oxigénatomot és Y vegyértékkötést jelent. A 2 100 970 számú és 2 258 178 számú nyilvánosságra hozott francia szabadalmi bejelentésekből ismeretesek a gyomor belső kiválasztását gátló tioacetamid-származékok és heterociklil-alkántiokarbonsav-származékok. Ezeknek a leírásoknak egyike sem ismertet és indítványoz olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében X és Y a fenti jelentésűek lennének. A találmány a) eljárása szerint azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R, Hét, X és Y a fenti jelentésűek, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű amint - ebben a képletben R a fenti jelentésű - egy (III) általános képletű ditioészterrel - ebben a képletben Hét, X és Y a fenti jelentésűek és R' 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot vagy benzil- vagy karboxi-metilcsoportot jelent - reagáltatunk. Általában a (II) általános képletü amint fölöslegben használva, oldószer nélkül vagy szerves oldószer jelenlétében, például aromás szénhidrogénben, kis molekulasúlyú éterben vagy alkoholban vagy az ilyen oldószerek elegyében, 20 °C és 130 °C közötti hőmérsékleten és adott esetben nyomás alkalmazásával reagálta tjük. A (III) általános képletű ditioésztereket úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletü vegyületet - ebben a képletben Hét, X és Y a fenti jelentésűek - szerves lítiumvegyülettel reagáltatunk, és utána széndiszulfiddal, majd egy (V) általános képletű vegyülettel - ebben a képletben R' a fent megadott jelentésű és Z halogénatomot, előnyösen klór-, bróm-, jódatomot vagy reakcióképes észtercsoportot, előnyösen meziloxi- vagy toziloxicsoportot jelent - reagáltatjuk. A reakciót általában vízmentes szerves oldószerben, például hexametil-foszfortriamidban, rendszerint valamely éter, például tetrahidrofurán hozzáadásával, - 80 °C és — 40 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Különösen alkalmasan használható előnyös lítiumvegyületek az alkil-lítiumvegyületek, például butil-lítium, izopropil-lítium vagy fenil-lítium iners szerves oldószerben, például hexánban vagy a lítium-amidok, például lítium-dietil-amid vagy lítiumdiizopropil-amid. A (IV) általános képletű vegyületeket az X és Y jelentésétől függően a következő módon állíthatjuk elő: A) Azokat a (IV) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Hét egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó aromás heterociklusos HeH csoportot, azaz 3-piridil-, 4-piridil-, 3-piridazinil-, 2-pirazinil-, 2- vagy 3-kinolil-csoportot, X kénatomot és Y vegyérték kötést vagy metiléncsoportot jelent - azaz a (VI) vagy (VII) általános képletű vegyületeket -; vagy amelyek képletében Hét 2-piridilcsoportot, X kénatomot és Y metiléncsoportot jelent - azaz a (VIII) általános képletű vegyületeket - úgy állítjuk elő, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet- ebben a képletben Het2 egy Hét, csoportot vagy 2-piridilcsoportot jelent, X és Y a fent megadott jelentésűek, és Z° halogénatomot, előnyösen klórvagy brómatomot vagy reakcióképes észtercsoportot, előnyösen meziloxi- vagy toziloxicsoportot jelent - szerves bázis, például alkálifém-alkoholát vagy alkálifém-amid segítségével vízmentes, szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy hexametil-foszfortriamidban vagy ezen oldószerek elegyében —80 °C és +25 °C közötti hőmérsékleten ciklizálunk. Szerves bázisként különösen előnyös kálium-terc-butilátot, lítium-dietil-amidot vagy lítium-diizopropil-amidot használni. Ä (IX) általános képletű heterociklusos származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy egy (X) általános képletű izotiokarbamid sóját alkálikusan, előnyösen alkálifémhidroxid, például nátrium-hidroxid vizes oldatával 50 °C és a reakcíókeverék forráspontja közötti hőmérsékleten alkálikusan hidrolizáijuk, majd egy (XI) általános képletü vegyülettel- ebben a képletben Y a fent megadott jelentőségű és a Z' csoportok azonosak vagy különbözők lehetnek és halogén-, előnyösen klór- vagy brómatomot vagy reakcióképes észtercsoportot, előnyösen meziloxi- vagy toziloxicsoportot jelentenek - 20 °C körüli hőmérsékleten alkálifém-hidroxid, előnyösen nátrium-hidroxid jelenlétében reagáltatjuk. A (X) általános képletű izotiokarbamid alkálikus hidrolízisével kapott (XII) általános képletü heterociklusos közbenső vegyületet a hidrolízis után el is lehet választani, majd ezután reagáltathatjuk a (XI) általános képletű vegyülettel alkálifém-hidroxid, például nátrium-hidroxid jelenlétében. A (X) általános képletű izotiokarbamidokat só, például hidroklorid alakjában úgy állítjuk elő, hogy a tiokarbamidot egy (XIII) általános képletű heterociklusos vegyülettel - ebben a képletben Z" halogénatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot jelent - adott esetben só, például halogénhidrát alakjában, szerves oldószerben, például alkoholban (etanolban) a reakciókeverék visszafolyatási hőmérsékletén reagáltatjuk. A (XIII) általános képletű heterociklusos származékot a választott heterociklusos csoporttól függően W. Mathes és Schüly módszere [Angew. Chem. Intern. 2. kiadás 144 (1963)] szerint vagy H. S. Mosher és J. E. Tessieri módszere [J. Am. Chem. Soc., 73, 4925 (1957)] vagy K. Y. Novotskii és munkatársai módszere [Khim. Geterotsikl. Soedin„ (3), 412 (1970)]; [C. A. 73, 25 385z (1970)] szerint vagy A. Hirschberg és P. E. Spoerri módszere [J. Org. Chem., 26, 2356 (1961)] szerint állíthatjuk elő. B) Azokat a (IV) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Hét a fenti jelentésű, X kénvagy oxigénatomot és Y kén- vagy oxigénatomot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 65 60 65 2
