187324. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxi-alkil-purinok észter-származékainak előállítására

1

187 324

2

dáspont: 122-124 °C. Két további átkristályosítás után az op. változatlan marad. További jellemző adatok:

Infravörös színkép jellemző sávjai [cm“1] (KBr-pasztillás felvétel): 3450, 3100, 3000, 1740, 1710, 1210; magmágneses rezonancia spektrum (d6-DMSO); [ppm]: 12,32 kiszélesedett (1H) - D20 hozzáadására eltűnik

8,23

s(lH)

8.05

s (1H)

5.25-5,13

összetett i

(1H)

4.67-4,56

összetett i

UH)

2.26

(2H)

1.92

összetett i

(2H)

1.16-0,99

összetett,

multiplen

0,79

t (3H).

Hlematutlizis

aCnH

26N4Ö3 Összegképlet ala

C%

N"„

szátniioti:

61,05

7,84

16,75

talált:

60,94

7,82

16,22

5. példa

9-t2-hiitiril-o.xi-3-noni!) -hipo.xantin (M1'

1V-922) előállítása

1 g (3.6 mmól) eritro-9-(2-hidroxi-3-nonil)-hipoxantint 5 ml (30 mmól) n-vajsavanhidriddel 10 ml piridinben 25 °C-on, keverés mellett, 48 órán keresztül reagáltatunk. Az elegyet jeges vízfürdővel lehűljük, 5 ml metanolt adunk hozzá, majd vákuumban bepároljuk. Kétszer 20 ml metanolt adunk a maradékhoz, majd ismételten bepároljuk. A/ így kapott anyag 50 ml dietil-éter hozzáadására és hűtésre megdermed. A terméket leszűrjük, 20 ml dielil-élerrel, majd 20 ml vízzel mossuk, vákuum segitségével megszárítjuk és metanol-víz elegyböl átkrislálvosítjuk. Kitermelés: 0,95 u (76"„); olvadáspont: 168 169 °C.

Háromszori, metanol-víz elegyböl való átkrislályosítással analitikai tisztaságú mintát állítunk elő. Olvadáspont: 170 171 T, ultraibolya színkép: 7m.„ = 248 nm (EtOH), magmágneses rezonancia spektrum (dö-DMSO); ppm: 12,32 kiszélesedett

(IH) - 0,0 hozzáadására eltűnik.

8,23

s (1H)

8,05

s (1H)

5,27 5,15

összetett (1H)

4,67-4,56

(1H)

2,25

t (3H)

2,18

összetett (2H)

1,51

“ (-H)

1,4-0,78

összetett (17H).

Elemanalízis

a C18H28N403 összegképlet alapj; C% H% N%

számított:

62,04 8,10 16,08

talált:

61,91 8,03 16,18

6. példa

9-( 2- HUlroxi-3-nonil) -hipo.xantin-N-benzil-oxi-karhonH-glicin-észter előállítása (AGM 1-161)

0,7 g (2,5 mmól) eritro-9-(2-hidroxi-3-nonil)hipoxantint, 0,53 g (2,5 mmól) N-benzil-oxi-karbo-nil glicint és 0,55 g (2,6 mmól) diciklohexil-karbodiiinidet 10 ml piridinben feloldunk. 1 csepp elánszulfonsav hozzáadása után az elegyel egy éjszakán át 25 °C-on keverjük. Az oldószer vákuum segítségével történő lehajtása után 30 ml etil-acetátot adunk a maradékhoz és a kiváló diciklohexilkarbamid csapadékot leszűrjük. A szürletet 50 ml 5°,-os sósavval, majd 50 ml 5"(,-os vizes nátriumkarbonát oldattal mossuk. Az oldatot magnéziumszilfát fölött szárítva vízmentesitjük, majd vákuun ban bepároljuk. A maradékot etil-acetátból és dietil-éterből átkristályosítjuk. 0,5 g cim szerinti vegyületet kapunk, ami 42,7u„-os kitermelésnek felel meg. Olvadáspont: 135-140 T. Analitikai tisztaságú mintát etilacetát-dietiléter oldószerelegyböl háromszori átkristályosilássál állíthatunk elő.

7. példa

9-( 2-DL-\'-ben:il-o.xi-karb<»iil-alanil-3 nonilj - hipo.xantin (AGM I 167) előállítása

2,1 g (7.5 mmól) eritro-9-(2-hidroxi-3-nonil)hipoxantint, 1,7 g (7.6 mmól) DL-N-benzil-oxikarbonil-alanint és 1,65 g (8 mmól) diciklohexilka bodiimidet 30 ml piridinben feloldunk és egy csepp etán-szulfonsavat adunk hozzá. Az elegyel 25 °C-on egy éjszakán át kevertetjük. Vákuummal törtért bepárlás után 100 ml etil-acetátot öntünk hozzá és a kivált diciklohexil-karbamidot leszűrjük. A szürletet előbb 100 ml 5"„-os sósavoldattal, majd 100 ml 5"„-os nátriumkarbonal-oldullal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítva víztelenítjük, vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot etil-acelát metanol elegyböl atkrista- Ivosítjuk. Kitermelés: 1.65 u; 45.5" . Olvadáspont: Í77-isire.

Analitikai tisztaságú mintát etil-acelát metanol elegyböl való háromszori átkrisiálvosiiassal kapu ik. Op.: 185-187 °C.

További jellemző adatok: mi.«mágneses rezonancia spektrum:

(d' DMSO);

ppm: 12.

33 ki szélesedi

.•tt (111)

0,0

hozzáadására eltűnik.

8.22

s (1H)

8,05

s (1

H)

7,8

d (IH)

7,36

s (5H)

5,25-5,13

összetett (

IH)

5.06

s(2

H)

4,58

összetett (

IH)

4, 9-4,11

összetett (

IH)

2.0

összetett (

IH)

1,28-0,99

(14H)

0,^8

t (3H)

Elemanalízis

a CTH,

,N TV összee

képlet ü

(lapján:

C\,

H",,

N”

(1

számítolt:

62,09

6.88

14,48

talált:

62,00

6,75

14,44

Kémiai stabilitás

A 3. táblázat adatai világosan mutatják, hogy az N3T 15 458 és NPT 15 457 kódszámú észterek 37 °C-on inkubálva és semleges pH-n (7.0; fiziológiai érték) stabilisak. Az a tény, hogy 9.5 pH-n végzett lúgos hidrolízis képes mind az acetilés/.lerl (NPT

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5