187324. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxi-alkil-purinok észter-származékainak előállítására
1 187 324 2 A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek különösen hasznosak az RNS vírusok ellen. A találmány szerinti vegyületek és készítmények felhasználhatók emlősök (és emlősök sejtjeinek), így ember, sertés, kutya, macska, ló, juh, kecske, egér, nyúl, patkány, tengerimalac, hörcsög, majom stb. kezelésére. Az alábbiakban példákkal mutatjuk be a találmányt. Ha másképp nem jelezzük, a részek és százalékértékek súlyrészt, illetve súlyszázalékot jelentenek. A hőmérsékletértékek °C-ban vannak megadva (egyéb jelzés híján). A készítmények lényegében vagy teljes egészében az ismertetett anyagokat tartalmazzák, míg az eljárás lényegében vagy teljes egészében az ismertetett lépésekből áll. A készítmények emlősöknek a szokásos módon adagolhatok, például orálisan, orron át, rektálisan, vaginálisan vagy parenterálisan. Alkalmazhatók injektálható oldatok - például vizes oldatok -, továbbá tabletták, kapszulák és pirulák is. 1. példa Eritro-9-(2-acetoxi-3-nonil) -hipoxantin (NPT 15 458) („acetil-hipoxantin”; I. képletü vegyidet) előállítása 2,78 g (10 mmól) eritro-9-(2-hidroxi-3-nonil)hipoxantint feloldottunk 120 ml piridinben, majd hozzáadtunk 3 ml (30 mmól) ecetsavanhidridet. Az oldatot 24 órán át tartottuk 25 °C-on. Ezt követően hozzáadtunk 50 ml etanolt, majd az oldatot vákuumban szárazra pároltuk. Ezt a műveletet a piridin eltávolítása végett négyszer megismételtük. A maradékhoz hozzáadtunk 150 ml étert, és a kapott szilárd anyagot szűréssel összegyűjtöttük. A csapadékot háromszor mostuk éterrel. 2,51 g fehér kristályos anyagot kaptunk (kitermelés: 80%). Olvadáspont: 150-151 °C. UVmax (H20, pH = 5,5): 249 nm. Am x = 10,1 x 103. IR-színkép: 1700 cm~' (C = O). Analízis a C]6H24N403 összegképlet alapján C [%] H [%] N [%] számított: 59,97 7,55 17,48 talált: 59,83 7.42 17,39 Felfelé futtató kromatográfiás eljárás szerint (Whatman papír # 1) az Rr-értékek a következők: n-butanol/víz/AcOH (2:1:1) = 0,92; etanol/1 M ammónium-acetát (14 : 6) = 0,88; és izopropanol/konc. ammónia/víz (7:2:4) = 0,90. 2. példa Eritro-9- ( 2-szukciniloxi- 3-rtonil) -hipoxantin (szukcinil-oxi-nonil-hipoxantin) (NPT 15 457; 2. képletü vegyület) előállítása Keverés közben 600 mg eritro-9-(2-hidroxi-3- nonilj-hipoxantint NPT 15 392; 2,2 mmól) és 1 g (10 mmól) borostyánkösavanhidridet feloldottunk minimális mennyiségű piridinben. Az oldatot folyamatos keverés mellett 10 napig óvatosan melegen (kb. 30 °C-on) tartottuk. A píridint forgó bepárlóban eltávolítottuk, majd a maradékot 48 óra alatt 20 ml abszolút etanolos fázisba extraháltuk. Ezt az oldatot centrifugáltuk, és a szupernatáns folyadékot preparatív vékonyrétegkromatográfiás eljárással tisztítottuk (2 mm Silica Gel 60; n-butanol és 2 n NH40H 10:2 térfogaíarányban). Az Rr = 0,17 értéknél kapott sávot abszolút etanollal eluáltuk. A termék tisztaságát vékonyrétegkromatográfiás analízissel és infravörös színképe alapján ítéltük meg. 3. példa 9-(2-Formil-oxi-3-nonil)-hipoxantin (MV IV. 233) előállítása 30 g (0,104 mól) eritro-5-amino-4-klór-6-(2- hidroxi-3-nonil-amino)-pirimidint 300 ml 98%-os hangyasavban feloldunk és az oldatot 34 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Kihűlés után a reakcióelegyet, 500 ml jeges vízre öntjük, a kivált csapadékot szűrőre gyűjtjük és hideg vízzel mossuk. 28,8 g nyersterméket kapunk; op.: 218-219 °C; kitermelés 74,8%. A termék vizes etanolból való kétszeri átkristályosítása után olvadáspont: 219-220 °C; UV-elnyelés maximuma (kmax); 249,5 nm (etanolban); infravörös színkép jellemző sávjai (KBr-pasztillás felvétel); cm"1: 3100, 2950, 2850, 1720, 1210, 1170; magmágneses rezonancia spektrum (d6-DMS0); [ppm]: 12,23 kiszélesedett (1H) D20 hozzáadására eltűnik 8,25 s (1H) 8,22 s (1H) 8,07 s (1H) 5,39-5,21 összetett (1H) 4,79-4,58 összetett (1H) 2,52-1,98 összetett (2H) 1,14-1,07 összetett (11H) 0,79 t (3H); tömegspektrum: M+ = 306. Elemanalízis a C1SH22N403 összegképlet alapján: c% H% N% számított: 58,80 7,23 18,28 talált: 58,82 7,22 18,24. 4. példa 9- (2-propionil-oxi-3-nonil) -hipoxantin (AGM 1-151) SK 31,141 előállítása 1 g (3,6 mmól) eritro-9-(2-hidroxi-3-nonil)-hipoxantint 5 ml (30 mmól) propionsavanhidriddel 10 ml piridinben 25 °C-on, keverés mellett, 48 órán keresztül reagáltatunk. Ezután a reakcióelegyet jeges vízfürdővel lehűtjük. 5 ml metanolt adunk hozzá és vákuumban bepároljuk. 20-20 ml metanol kétszeri hozzáadása és ismételt bepárolás után a nyert olajos maradékhoz 30 ml dietil-étert adva az olajszerű anyag megdermed. A kapott terméket leszűrjük, vákuumban szárítjuk és etil-acetátból átkristályosítjuk. 0,35 g cimszerinti vegyületet kapunk, ami 29%-os kitermelésnek felel meg. Olva-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 50 65 4
