187318. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hetero-imino-prosztaciklin-származékok előállítására
1 187 318 2 kén bevitelére alkalmas reagenssel, mint például foszfor-pentaszulfiddal, foszfor-pentaszulfid/'kálcium-oxid eleggyel, foszfor-pentaszulfid-piridinkomplexszel, foszfor-pentaszulfid-anion-komplexszel egy közömbös oldószer, mint például toluol, dimetoxietán, vagy piridin, jelenlétében ismert módon (Bull. Soc. Chim. Béig. 87, /3/, 22971978/) kezeljük. A (XX) általános képletű tiolaktim-étereket oly módon állítjuk elő, hogy a (XVIII) általános képletű tiolaktám-származékokat valamely (XIX) általános képletű alkilhalogeniddel alkilezzük. A reakciót valamely közömbös oldószerben, mint például toluol, tetrahidrofurán, dimetoxi-etán vagy dimetil-formamid, valamely bázis, mint például piridin, trietil-amin, kálium-karbonát vagy nátrium-hidrid jelenlétében 15-55 °C hőmérsékleten végezzük. A reakciót célszerűen úgy végezzük, hogy a (XVIII) általános képletű tiolaktám nátriumsóját dimetoxietános közegben nátrium-hidriddel előállítjuk, majd ehhez hozzácsepegtetjük a (XIX) általános képletű alkilhalogenideknek dimetoxi-etánnal készült oldatát, majd az elegyet 2-6 óra hosszat 25 °C hőmérsékleten keverjük. A (XXI) általános képletű laktim-éterek előállíthatok oly módon, hogy ha a (XVII) általános képletü laktám-származékokat valamely közömbös oldószerben, mint benzol, toluol, dioxán vagy xilol, 80-160 °C hőmérsékleten, valamely szervetlen bázis, célszerűen ezüstoxid vagy ezüsthidroxid jelenlétében egy (XIX) általános képletű alkil-halogeniddel reagáltatjuk. A (XXIV) általános képletű amidin-származékok előállíthatók, hogy ha a (XVIII) általános képletű tiolaktám vegyületeket valamely (XXII) általános képletű S-alkií-származékká alakítjuk alkilezés segítségével. A műveletet ugyanúgy végezhetjük el, mint a (XV) általános képletű tiolaktim-éterek előállítását, amennyiben először a nátrium-hidriddel közömbös oldószerben, mint dimetoxi-etán, tetrahidrofurán vagy dioxán, a tiolaktám vegyületek nátriumsóját állítjuk elő, majd a kapott vegyületet valamely R6-halogén általános képletű alkilhalogeniddel, ahol R6 jelentése metil- vagy etilcsoport, továbbá halogén jelentése jód-, klór-, vagy brómatom, célszerűen jódatom, reagáltatjuk. A (XV111) általános képletű tiolaktám vegyületeknek az R2- halogén általános képletű alkil-halogenidekkel való reakcióját közömbös oldószerben, mint például aceton, ecetsav vagy kloroform elvégezhetjük; ezt követően a kapott (XXII) általános képletű tiolaktim-étert valamely bázissal, mint például nátriumhidrogén-karbonáttal, nátrium- vagy káliumkarbonáttal felszabadítjuk. A (XXII) általános képletű tiolaktim-étereket a (XXIII) általános képletű aminokkal valamely rövidszénláncú alkanol, mint például etanol vagy metanol oldatában vagy valamely közömbös oldószerben, mint például dioxán vagy aceton, hökezeljük. Ily módon a (XXIV) általános képletű amidinvegyületekhez jutunk. A (XX), (XXI) vagy (XXIV) általános képletű vegyületek R4 és R5 védőcsoportjait enyhén lúgos közegben mint például nátrium- vagy káliumkarbonát alkoholos oldatában szakíthatjuk le. A műveletet - 10 és + 30 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Ily módon olyan (I) általános képletű vegyületekhez jutunk, ahol Z jelentése egy alkoxikarbonil-csoport. E vegyületeket szokásos módon elszappanosíthatjuk, például nátrium-hidroxidot, vagy kálium-hidroxidot tartalmazó rövidszénláncú alkoholos, mint például metanolos oldatban, vagy éteres, mint például dimetoxi-éter, vagy tetrahidrofurános közegben, adott esetben víz jelenlétében. Ilymódon a Z helyében karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyülethez jutunk. Célszerűen az alkáli-hidroxidot ekvimoláris mennyiségben vagy kis feleslegben alkalmazzuk; így az oldószer ledesztilláiása után (célszerűen fagyasztásos szárítással) az (I) általános képletű vegyületek alkálifém-sóihoz jutunk. Az alkáli-kationt ioncserélő segítségével ismert módon tetszés szerinti kationra cserélhetjük le. Ennek érdekében a találmány szerinti vegyületek alkáli sóit oldatba visszük, majd az oldatot valamely kationcserélőt, mint például Amberlite CG-50-et vagy Dowex CCR-2-t tartalmazó oszlopon engedjük át. A kationcserélő a kívánt kationt tartalmazza, például ammóniumiont, amely egy primer-, szekunder- vagy tercier-aminból vezethető le. Az eluátumot bepárolva a kívánt sóhoz jutunk. A Z helyében karboxilcsoportot és R1 helyében ammóniumiont vagy egy primer-, szék under-vagy tercier-aminból levezethető ammóniumiont tartalmazó (I) általános képletű vegyületet oly módon is elöá!líthatjuk, hogy a Z helyében karboxil-csoportot és R1 helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket alkoholos oldatban, ekvimoláris mennyiségű, megfelelő aminokkal reagált; tjük, majd az oldószert bepároljuk. A Z helyében karboxil- vagy karboxilát-csoportot tR1 jelentése hidrogénatom vagy egy kation) tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket észterezve az R1 helyében alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kapunk. így például egy (I) általános képletű hetero-imino-prosztaciklin-származékot (ahol a képletben R1 jelentése hidrogénatom), -40 és +20 °C hőmérsékleten valamely R'-N2 általános képletű diazoalkánnal. ahol R' jelentése alkilcsoport, észterezhetünk. A műveletet a szokásos oldószerben, például dietil-éterben. tetrahidrofuránban, kloroformban vagy egy rövidszénláncú alkoholban, mint például metanolban végezzük. A kapott észtereket egyszerű módon az oldószer bepárlásával különíthetjük el és az így kapott anyagot adott esetben kromatográfiásan tisztíthatjuk. Az észterezés egy célszerű megoldása szerint a megfelelő (I) általános képletű heteroimino-prosztaciklin-származékok sóját, ahol R1 jelentése egy kation, valamely bázis, mint például fém-alkoholát, vagy fém-karbonát jelenlétében, megfelelő oldószerben valamely R'-Z' általános képletű alkilezőszerrel reagáltatjuk. Fém-alkoholátként például nátrium-metilát, nátrium-etilál vagy kálium-terc-butilát, karbonátként káleiumkarbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát jöhet figyelembe. Oldószerként alkoholok, mint például metanol vagy terc-butanol, éterek, mim például tetrjhidrofurán, vagy 1,2-dimetoxi-éter. továbbá 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
