187318. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hetero-imino-prosztaciklin-származékok előállítására
1 187318 2 célszerűen dipoláros protonmentes oldószerek, mint dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, acetonitril vagy N-metil-pirrolidin jönnek figyelembe. Az R'-Z' általános képletben Z’ jelentése célszerűen bróm- vagy jódatom, továbbá szulfonsavmaradék. A (XVI) általános képletű vegyületeket diasztereomer-elegy formájában (a 15. szénatomon lévő hidroxilcsoport tekintetében, figyelembevéve a prosztaglandin nomenklatúrát), tiszta a- vagy ß-izomer alakjában, optikailag aktív antipódként alkalmazhatjuk a következő reakciólépésekben. A sztereoizomerek, illetőleg antipódok szétválasztását azonban bármely reakció-lépés után elvégezhetjük. Ez azt jelenti, hogy bármely reakció-lépést elvégezhetünk diasztereomer-eleggyel, tiszta diasztereomerekkel vagy optikailag aktív antipódokkal. Egyaránt a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekhez tartoznak tehát a diasztereomer elegyek, a tiszta diasztereomerek, epimer-elegyek és tiszta epimerek. 5 Abban az esetben, ha az egyes reakciólépések eredményeként a kapott termékek nem megfelelően tiszták, és ily módon a következő lépésben nem hasznosíthatók, célszerű a termékek tisztítását például oszlopkromatográfiával, vékonyréteg- vagy nagynyomású folyadék kromatográfiával végezni. A találmány szerinti megoldás szerint a példákban leírt vegyületeken túlmenően az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő: 2-aza-3-( 1 -aza-4-karboxi-butil-1 )-6-(3-/R,S/-hidroxi-3-ciklohexil-l-propenil)-7-hidroxibicikío[3,3,0]-oktén-2 2-aza-3-( 1 -aza-4-karboxi-butil)-6-(3-/R,S/-hidroxi-6-oxa-1 -oktenil)-7-hidroxi-biciklo[3,3,0]-oktén-2 2-aza-3-(l-aza-4-karboxi-butiI-l)-6-(3-/R,S/-hidroxi-4,4-dimetil-l-oktenil)-7-hidroxi-biciklo[3,3,0j-oktén-2 2-aza-3-(l-aza-4-karboxi-butil-l)-6-(3-/R,S/-hidroxi-3-fenoxi-metil-l-propenil)-7-hidroxi-biciklo-[3,3,0]-oktén-2 2-aza-3-(l-aza-4-karboxi-butil-l)-6-(3-/R,S/-hidroxi-3-(2,2,3,3-tetrafiuor-ciklobutil-etil)-l-propenil)-7-hidroxi-biciklo[3,3,0]-oktén-2 2-aza-3-( 1 -aza-4-karboxi-butil- l)-6-(3-/R,S/-hidro-xi-3-(2-klór-3-tienil-oximetil)-1 -propenil)-7-hidroxi-biciklo[3,3,0]-oktén-2 2-aza-3-(4-karboxi-metil-anilino)-6-(3-/R,S/-hidroxi-3-ciklohexil-l-propenil)-7-hidroxi-biciklo[3,3,0]-oktén-2 2-aza-3-(4-karboxi-metil-anilino)-6-(3-/R,S/-hidroxi-6-oxa-1 -oktenil)-7-hidroxi-biciklo[3,3,0]-oktén-2 2-aza-3-(4-karboxi-metil-anilino)-6-(3-/R,S/-hidroxi-4,4-dimetil-l-oktenil)-7-hidroxi-bicikló-[3,3,0]-oktén-2 2-aza-3-(4-karboxi-metil-anilino)-6-(3-/R,S/-hidroxi-3-fenoxi-metil-l-propenil)-7-hidroxi-biciklo[3,3,0j-oktén-2 2-aza-3-(4-karboxi-metil-anilino)-6-(3-/R,S/-hidro-xí-3-(2,2,3,3-tetrafluor-cikIobutiI-etiI)-l-propeniI)-7-hidroxi-biciklo[3,3,0]-oktén-2 2-aza-3-(4-karboxi-metil-anilino)-6-(3-/R,S/-hidro\i-3-(2-klór-3-tienil-oximetil)-l-propenil)-7-hidroxi-biciklo-[3,3,0]-oktén-2 2-aza-3-(l-tia-4-karboxi-metil-butil-l)-6-(3-/R,S/-hidroxi-6-oxa-l-oktenil)-7-hidroxi-biciklo[3,3,0]-oktén-2 2-aza-3-(l-tia-4-karboxi-metil-butil-l)-6-(3-/R,S/-hidroxi-4,4-dimetiI-l-okteniI)-7-hidroxi-bicikIo[3.3.0] -oktén-2 2-aza-3-( 1 -tia-4-karboxi-metil-butil-1 )-6-(3-/R,S/-hidroxi-3-fenoxi-metil-l-propenil)-7-hidroxibiciklo[3,3,0]-oktén-2 2-aza-3-( 1 -tia-4-karboxi-metil-butén-3-il-1 )-6-(3- /R,S/-hidroxi-4,4-dimetil-1 -oktenil)-7-hid,‘oxi-biciklo-[3,3,0]-oktén-2 2-aza-3-( 1 -tia-4-karboxi-metil-butén-3-il-1 )-6-(3- /R,S/-hidroxi-3-fenoxi-metil-l-propenil)-7-hidroxi-biciklo[3,3,0]-oktén-2 2-aza-3-( l-oxa-4-karboxi-metil-butil-1 )-6-(3-/R,S/-hidroxi-4,4-dimetil-1 -oktenil)-7-hidroxi-biciklo[3.3.0] -oktén-2 2-aza-3-(l-oxa-4-karboxi-metil-butil-l)-6-/R,S/-hidroxi-3-fenoxi-metil-1 -propenil)-7-hidroxibiciklo[3,3,0]-oktén-2. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek kedvező fiziológiás hatással rendelkeznek. A vegyületek például hatásosak a vérlemezkeaggregáció inhibitálására, a vérlemezkék tapadóképességének csökkentésére, humán és emlős állatok trombózisának megelőzésénél és kezelésénél. A találmány szerinti hatóanyagokat ily módon miokardiás infarktusok megelőzésére és kezelésére, posztoperatív trombózisok kezelésére és megelőzésére, implantált vérerek nyitvatartására, arterioszklerózis és egyéb betegségek kezelésére is alkalmazhatjuk, mint például lipémia és más állapotok által okozott véralvadás kezelésére, olyan esetekben, amikor a betegség oka lipid egyensúlyzavarral vagy hiperlipémiás állapottal van kapcsolatban. Fentieken túlmenően alkalmazhatjuk a találmány szerinti vegyületeket geriátriái kezelésben, a központi iskémiás kiesések megelőzésére, továbbá miokardiás infarktusok és szélhűdések tartós kezelésére és megelőzésére. A találmány szerinti vegyületeket e célra rendszeresen intravénásán, szubkután, intramuszkulárisan adjuk vagy a tartós hatás elérésére, steril implantációt alkalmazunk. A gyors hatás biztosítására célszerű intravénás kezelést alkalmazni; a dózis értéke 0,15-1,50 (ig/kg testsúly naponta, célszerűen 0,5-100 pg/kg; az egyes dózisok hatóanyagtartalma 0,005-pg-2 mg (betegenként), ahol a beteg vagy állat korát, súlyát, állapotát, továbbá a beadás gyakoriságát kell figyelembe venni. A találmány szerinti vegyületeket adhatjuk a teljes vérhez is, így például in vitro, például a teljes vér tárolásánál vagy szív/tüdő készülék alkalmazásánál. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó vért különféle átültetésre váró szerveken, például szíven, vesén is cirkuláltathatjuk, a szervek beültetése előtt. A találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk vértestekben gazdag koncentrátumok előállításánál, amelyek azután trombocitopenia, kemoterápia és sugárkezelések esetében használhatók fel. Az in vitro felhasználásnál a dózis értéke 0,01-1,0 pg/ml vér. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket a vérnyomás csökkentésére is alkalmazhat5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 50 6
