187318. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hetero-imino-prosztaciklin-származékok előállítására
1 187 318 -2 piridin elegyet, piridinium-klór-kromátot, piridinium-dikromátot, króm-trioxid/kénsav/víz elegyet alkalmazunk; az oxidációt valamely közömbös oldószerben, mint például dimetil-formamidban, metilén-kloridban vagy acetonban —30 és 40 °C közötti, célszerűen —25 és 20 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Az így kapott (V) általános képletű ketoamidot kovasav segítségével kromatográfiás úton tisztíthatjuk. Az (V) általános képletű ketoamid ciklusos izomerjeivel tautomer egyensúlyban áll. Az izomert a (VI) általános képlettel jellemezzük. Az ilyen izomer egyensúlyok az irodalomból ismertek (Chem. Bér. 103, 3205 /1970/). Az (V) általános képletű ketoamidot közömbös oldószerben, mint például acetonban, metanolban, etanolban, tetrahidrofuránban, kloroformban vagy metilén-kloridban oldjuk, az oldatot 20-40 °C hőmérsékleten állni hagyjuk; ily módon a (VI) általános képletű hidroxilaktám vegyületeket kapjuk. A (VI) általános képletű hidroxilaktám, továbbá az (V) általános képletű ketoamid vegyületeket, illetőleg e vegyületek elegyét közömbös oldószerben, mint például metilén-klorid, kloroform, toluol vagy dimetil-etán, valamely (VII) általános képletű merkaptánnal reagáltatva a (VIII) általános képletű tioéterekhez jutunk. A reakciót 30-100 °C hőmérsékleten célszerűen valamely szerves bázis, mint például piridin, tríetil-amin, vagy 1,4-diazabiciklo[4,3,0]nonén-5 (DBN) jelenlétében végezzük. A (VIII) általános képletű tioéterek redukciójához hidrogént és valamely fémkatalizátort, így például Pd/C-t, Raney-Ni-t vagy NiC!2/NaBH4-et használunk; a redukciót rövidszénláncú alkanol, mint például metanol, etanol, terc-butanol, izopropanol vagy aceton jelenlétében végezzük. Hőkezelés hatására a (IX) általános képletű vegyületeket kapjuk. A (IX) általános képletű benzilétert a (VIII) általános képletű tioéterek redukciójához használt katalizátorok segítségével hidrogénnel valamely rövidszénláncú alkanolban, például metanolban, izopropanolban, butanolban, tetrahidrofuránban vagy ecetsavban, valamely (X) általános képletű alkohollá alakítjuk. A művelet során a közömbös oldószerhez 5-10% ásványi savat, például tömény sósavat, vagy valamely szerves savat, mint például ecetsavat adunk. A művelet során szobahőmérsékleten és légköri nyomáson dolgozunk, de a redukciót elvégezhetjük autoklávban, 20-80 °C hőmérsékleten és 50-100 atmoszféra nyomáson is. Abban az esetben, ha a (VIII) általános képletű tioétereket felesleges mennyiségű fentiekben leírt katalizátorral 20-80 °C hőmérsékleten hidrogénnel reagáltatjuk, az R3—S és a benziléter-csoport egy idejüleg leszakad és közvetlenül a (X) általános képletű alkohol-származékokhoz jutunk. A (XI) általános képletű vegyületek előállítását úgy végezzük, hogy a (X) általános képletű alkoholokat vagy az R4—O—R4 általános képletű anhidridekkel vagy az R4—Cl általános képletű savkioridokkal, ahol R4 jelentése egy acilcsoport, reagáltatunk. Az acilcsoportok közül az alábbiakat említjük meg: acetil-, propionil-, benzoil-, helyettesített benzoil-, (például 3-metil-benzoil, 4-fenil-benzoil, 2,4-dinitro-benzoil, 2-nitro-benzoiI, 1-naftoil-, 2-naftoil-csoport). Abban az esetben, ha a művelethez anhidridet alkalmazunk, nem szükséges oldószert használni; ha a reakciót savkloriddal végezzük közömbös oldószerként például klorofonnot, metilén-kloridot, széntetrakloridot, tetrahidrofuránt vagy dioxánt használhatunk; a reakciót ez esetben egy bázis jelenlétében végezzük. Bázisként figyelembe jöhet például piridin, trietil-amin vagy dimetil-aminopiridin. A (XI) általános képletű vegyületek tetrahidropiranil-csoportját savas katalizátor alkalmazása mellett szelektív hidrolízissel szakíthatjuk le. Savként szolgálhat ásványi sav vagy valamely szerves sav, mint például p-toluol-szulfonsav, oxálsav vagy ecetsav; a savat közömbös oldószerben, mint például metanol, etanol, kloroform, metilén-klorid, tetrahidrofurán vagy toluol, feloldva, 0-50 °C hőmérsékleten adjuk a reakcióelegyhez. A (XII) általános képletű alkoholoknak (XIII) általános képletű aldehiddé történő oxidációját valamely oxidálószer, mint például piridinium-klórkromát, piridinium-dikromát segítségével, valamely közömbös oldószer, mint etilén-klorid vagy kloroform jelenlétében végezzük. Az oxidációt tioanizol (Cl2)trimetil-amin széntetrakloridos oldatával is elvégezhetjük. A kapott (XIII) általános képletű aldehid vegyület minden további tisztítás nélkül a következő reakciólépésben felhasználható. Az így kapott (XIII) általános képletű aldehidszármazékokat foszfonsav-észterek segítségével, Horner-Emmons-Wittig szerint eljárva, a (XIV) általános képletű telítetlen ketonokká alakíthatjuk. Célszerűen úgy járunk el, hogy a (XIV) általános képletű foszfonsav-észtereket nátrium-hídrid segítségével dimetoxi-etánban nátriumsóvá alakítjuk, majd ehhez az elegyhez hozzáadjuk a (XIII) általános képletű aldehid-származékot; az elegyet szobahőmérsékleten 2-6 óra hosszat reagáltatjuk. A (XIV) általános képletű foszfonsav-észtereket ismert eljárással (J. Am. Chem. Soc. 88, 5654 ,1966/) állíthatjuk elő. A (XVI) általános képletű alkoholokat epimer Hegyként kapjuk meg, ha a (XV) általános képletű ketonvegyületeket valamely komplex fémhidriddel, célszerűen alkáli-boranáttal vagy D,L-izoborniloxi-alumínium-izopropoxid segítségével redukáljuk. A (XVI) általános képletű vegyületek alkoholos csoportját védőcsoporttal láthatjuk el, e műveletet a (XI) általános képletű vegyületek előállításánál leírtak szerint végezhetjük. Védőcsoportként azonban szóbajöhet szilil-védőcsoportok alkalmazása is. Ehhez a (XVI) általános képletű alkohol-származékokat közömbös oldószerben, mint például kloroformban, metilén-kloridban vagy toluolban 0-30 °C hőmérsékleten szilil-kloriddal, célszerűen dimetil-terc-butil-szilil-kloriddal, valamely bázis jelenlétében reagáltatjuk. Bázisként például trietilamint, piridint vagy l,5-diazabiciklo[5,4,0]undecén-5 (DBU) szerepelhet. A (XVIII) általános képletű tiolaktám-származékokat oly módon állíthatjuk elő, hogy a (XVII) általános képletű laktám vegyületeket valamely 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 85 4
