187318. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hetero-imino-prosztaciklin-származékok előállítására
187 318 2 A találmány tárgya eljárás új (1) általános képletü hetero-imino-prosztaciklin-származékok előállítására. E vegyületek specifikus hatása megegyezik és/vagy tartósabb a PGI, hatásánál. A PGL jelzésű prosztacikiin nemrég izolált természetes anyag, amely a prosztaglandin családba tartozik; e vegyület igen kedvező trombicita-aggregácíó gátló hatással rendelkezik (lásd Lancet 18/1977/), ezen túlmenően a PGL egyes vérerek, például a szívkoszorúerek relaxációját idézi elő (Prostaglandins 13, 3, 1977); e tulajdonságai következtében e vegyületek trombózis és infarktus kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók. A PGL ezen túlmenően kifejezett vérnyomáscsökkentő hatással is rendelkezik (például 1RCS Med. Sei. 6, 392/1978/). Az (I) általános képletben X jelentése oxigénatom, kénatom vagy —NH- csoport, Y jelentése egyenes vagy elágazó 1-5 szénatomos alkiléncsoport, egyenes vagy elágazó 1-5 szénatomos alkeniléncsoport vagy 1,4-feniléncsoport, Z jelentése valamely —C02RL —CH2OH vagy—CH2—N(R2)2 csoport, ahol a képletben R1 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport, továbbá fiziológiásán megfelelő kation, R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 1-8 szénatomos alkoxiesoport, 3-8 szénatomos alkenilcsoport, 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely utóbbi adott esetben halogénatommal, tienil-, tieniloxi-, benziloxi-, adott esetben halogénnel helyettesített fenil- vagy fenoxicsoporttal lehet szubsztituálva, R4 és R5 jelentése hidrogénatom, továbbá bifenil-karbonilcsoport. Az R! szubsztituensek közül célszerűen az alábbiakat alkalmazzuk; hidrogénatom, metil-, etil-, n-butil-, n-pentil-, n-hexil-, n-heptil-, 2-propi!-, 2- butil-, 2-pentil-, 3-hexil-, 2-metil-propil-, 2-metilbutil-, 4,4-dimetil-pentil-, 5,5-dimetil-hexil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, metilammónium-, diciklohexil-ammónium, trisz-(hidroxi-metil)-metilammónium-csoport. Az R3 szubsztituensek közül megemlítjük az alábbiakat: adott esetben halogénatommal, n-pentil-, 1,1-dimetil-pentil-, ciklopentilmetil-, ciklohexil-metil-, l,l-dimetil-2-etoxi-etil-, 1,1 -dimetil-2- metoxi-etil-, 1,1-dimetil-ciklohexil-oximetil-, 1-fluor-pentil-, 1-klór-pentil-, 5-fluor-pentil-, 5-klórpentil-, 3-tienil-2-etil-, 2-tienil-2-etil-, 3-(2-klórtienil)-2-etil, 2-(5-klór-tienil)-2-etil, fenoxi-metil-, 3- klór-fenoxi-metil-, 2-tienil-oxi-metil-, 3-(2-kIórtienil)-oxi-metil-, 2-(5-klór-tienil)-oxi-metilcsoport. Az Y szubsztituensek közül az alábbi jelentéseket említjük meg: etilidén-, trimetilén-, metil-trimelilén-, metil-lelrametilén-, propenilén-, ciklobutenilén-, ciklo-pentenilén-, fenilén-csoport. A találmány tárgyát képezi az (I) általános képletű hetero-imino-proszlaciklin-származékok előállítása. A műveletet oly módon végezzük el, hogy a) az X helyében oxigén- vagy kénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítására valamely (XVII) vagy (XVIII) általános képletü vegyületet. ahol R3 jelentése a lenti, P4 és R5 azonos vagy eltérő, semleges vagy bá/ikus közegben könnyen leszakítható védőcsoport, valamely (XIX) általános képletü alkil-halogeniddel, ahol Hal jelentése fluor-, klór- vagy brómatom, Y és Z jelentése a tárgyi körben megadottal azonos, alkiiezünk, vagy b) az X helyében — NH csoportot tartalmazó (1) általános képletü vegyületek előállítására valamely (XXII) általános képletü vegyületel, ahol R3, R4 és Rs jelentése a tárgyi körben megadott, R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, valamely (XXIII) általános képletü aminvegyülettel, ahol Z és Y jelentése a fenti, reagáltatunk, majd adott esetben a kapott (I) általános képletü vegyületekről az R4 és R5 védőcsoportokat bázikus, katalitikus hidrolizisse! leszakítjuk, adott esetben a kapott (I) általános képletü vegyületeket, ahol Z jelentése CO,R' csoport, R1 jelentése a fenti, de H-től és sótól eltérő, továbbá R4 és R5 jelentése hidrogénatom, elszappanositjuk, amikor egy Z helyében CO:R' képletü vegyületet kapunk, ahol R1 jelentése fiziológiásán megfelelő kation; adott esetben Z helyében CO,R‘ csoportot ahol R1 jelentése hidrogénatom vagy egy kation tartalmazó (I) általános képletü vegyületet észterezünk, amikor Z helyében CO,R' csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet kapunk, ahol R1 jelentése hidrogénatomtól és kationtól eltérő fent megadott jelentés, adott esetben a Z helyében C02R! csoportot - ahol R1 jelentése egy fiziológiásán megfelelő kation tartalmazó (1) általános képletü vegyülelben az R1 helyén lévő kationt egy másik kationnal lecserélünk. A találmány szerinti eljárás részleteit a következőképpen Írhatjuk le. a) valamely (II) általános képletü alkohols/ármazék, ahol THP jelentése letrahidropiranilcsoport, alkoholcsoporljára ben/ilcsoportot viszünk fel, b) majd a kapott (III) általános képletü laklonvegyületet, ahol Bz jelentése benzilcsoport, és THP jelentése a fenti, ammónia segítségével felszakítjuk, c) majd a kapott (IV) általános képletü hidroxiamid vegyület hidroxilcsoportját, ahol a képletben Bz és THP jelentése a fenti, oxidáljuk, d) majd a kapott (V) általános képletü ketonszármazékot, ahol a képletben Bz és THP jelentése a fenti, izomerizáljuk, amikor egy (VI) általános képletü hidroxi-laktám vegyületet kapunk, ahol a képletben Bz és THP jelentése a fenti, e) majd a kapott (VI) általános képletü hidroxilaktám, az (V) általános képletü ketonamid vegyületekel vagy e két vegyület elegyét valamely (VII) általános képletü merkaptán-származékkal, ahol R6 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy lé* mlcsoport, reagáltatunk, f) majd a kapott (VIII) általános képletü lioétert, ahol R6, Bz és THP jelentése a fenti, redukáljuk, amikor egy (IX) általános képletü lakiamid vegyületet kapunk, ahol Bz és THP jelentése a fenti, g) majd a kapott (IX) általános képletü laklámvegyületet hidrogénezzük, amikor egy (X) általános képletü vegyületel. ahol TI IP jelentése a fenti, kapunk,vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 i
