187305. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált asz-triazin származékok előállítására
1 187 305 2 //- táblázat Teszt-vegyület ED50 mg/kg p. o. Terápiás index LDS0/EDS0 A 30 46,7 B 14,0 64,2 C 3,2 187,5 Amitryptilin 12 18,75 A fenti kísérletet patkányon is elvégezzük. A II. A táblázatban szereplő adatok igazolják, hogy a C-vegyület tetrabenazin-rezerpin antagonista hatása patkányon is felülmúlja a kereskedelmi forgalomban levő referens Amitryptilin aktivitását. A tetrabenazin-rezerpin antagonista hatás meghatározása az antidepresszáns szerekre jellemző aktivitás mérésére szolgál. II. A táblázat Tetrabenazin Reserpin-etanol ptózis ant. Vegyület ED50 Terápiás nark. ant. Terápiás mg/icg index dózis index __________________________mg/kg_________ C 5,6 178,6 40,0 25,0 Amitrypti- 11,5 46,1 40,0 13,25 lin C) Yohimbin toxicitás potencírozása egéren A kísérletet Quinton és tsai módszerével végezzük el. A teszt-vegyületet 20 ml/kg térfogatban a standard Yohimbin dózis (20 mg/kg i. p.) beadása előtt fél órával orálisan adagoljuk. Az eredményeket a III. táblázatban ismertetjük. III. táblázat Teszt-vegyület ed50 mg/kg p. o. Terápiás index LD50/ED50 A 66,0 21,2 B 50,0 18,0 C 3,5 171,4 A fenti táblázatok adataiból látható, hogy az (I) általános képletű vegyületek a kereskedelmi forgalomban levő, Amitryptilin elnevezésű kiváló antidepresszív szer hatását lényegesen felülmúlják. Az (I) általános képletü vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és iners szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A hatóanyagot szilárd (pl. tabletta, kapszula, kúp), félszilárd (pl. kenőcs) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió, emulzió stb.) alakban készíthetjük ki. A készítmények orálisan vagy parenterálisan adagolhatok. Hordozóanyagként szilárd hígító- vagy töltőanyagokat, steril vizes közeget, vagy nem-toxikus szerves oldószereket alkalmazhatunk. Az orális alkalmazásra szolgáló tabletták édesítő anyagokat és más adalékokat is tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények általában 0,1-90 súly",, (1) általános képletü hatóanyagot tartalmaznak, azaz olyan mennyiségű hatóanyagot, amely az adott adagolási formában megfelelő hatást biztosít. Az orális adagolásra alkalmas tabletták egyéb adalékanyagokat (pl. nátrium-citrálot, kalciumkarbonátot vagy dikalcium-foszfátot) továbbá különböző segédanyagokat (pl. keményítőt, előnyösen burgonyakeményitöt stb.) és kötőanyagokat (pl. polivinil-pirrolidonl, vagy zselatint) tartalmazhatnak. A tabletták alapanyagához ezenkívül sikosító anyagokat (pl. magnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot vagy talkumot) is adhatunk. Az oráus adagolásra szolgáló vizes szuszpenziók és/ vagy elixírek előállítása esetén a hatóanyagot különböző ízjavító szerekkel, festék-anyagokkal, emi Igeálószerekkel és/vagy hígítóanyagokkal (pl. vízzel, etanollal, propilénglikollal, glicerinnel stb.) elegyíthetjük. Parenterális adagolásra a hatóanyag szezámolajjal, földimogyoróolajjal, vizes propilénglikollal, N,b-dimetil-formamiddal vagy más gyógyászatilag alkalmas oldószerrel képezett, illetve vízben oldódó anyagok esetén steril vizes oldatát használhat) ík. A vizes oldatokat szükség esetén szokásos módon pufferolhatjuk, vagy a folyékony higítószer; megfelelő mennyiségű nátrium-klorid vagy glükóz hozzáadásával izotóniásra állíthatjuk be. A kapott vizes oldatok elsősorban intravénás, intramuszkuláris és intraperitoneális injekciók céljaira alka'mazhatók. A steril vizes oldatokat ismert módon állíthatjuk elő. A fenti gyógyászati készítmények előállítása a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel történik. Az (I) általános képletű vegyületeket a humángyógyászatban az adott eset követelményeitől, a beteg állapotától függően az orvos előírásainak megfelelő dózisokban adagolhatjuk. A tabletták, drazsék és kapszulák hatóanyagtartalma előnyösen 5,25 vagy 50 mg lehet. A napi orális dózis általában 10-100 mg, napi két vagy három részletben adagolva. Parenterális adagoláshoz előnyösen 20 és 50 mg/2 ml hatóanyagtartalmú ampullákat alkalmazhatunk. A napi parenterális dózis általában 0,5-1 ampulla. A fenti értékek csupán tájékoztató jellegűek és a tényleges dózis ennél kisebb és nagyobb is lehet. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk: 1. példa l-jmil-piridof 2,1 -j] asz-triuziniu>n-perklorüt előállítása 0,18 g (0,5 mmó!) l-amino-2-benzoil-piridiniump-toluol-szulfonát 5 ml formamiddal képezett oldatához keverés közben 3,35 g (22 mmól) foszforoxikloridot adunk. A reakcióelegyet fél óra múlva jégre öntjük, 1 ml 70%-os perklórsavval elegyítjük és nitro-metánnal extraháljuk. Az oldószer elpárologtatása után 120 mg cím szerinti vegyületet kapunk. 5 to 15 20 25 3G 35 40 45 50 55 60 65 5
