187305. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált asz-triazin származékok előállítására
1 187 305 2 bázisokat (pl. alkálifém-hidroxidokat, alkálifémkarbonátokat vagy alkálifém-hidrogén-karbonátokat, mint pl. nátrium- vagy kálium-hidroxidot, karbonátot vagy -hidrogén-karbonátot) vagy szerves bázisokat (pl. trimetilamint, trietilamint, piridint stb.) alkalmazhatunk. Amennyiben a reakciót savmegkötőszer jelenlétében végezzük el, a (VIII) általános képletű vegyületek izolálhatok. A fenti reakciókat általában oly módon végezzük el, hogy a reaktánsok ekvimoláris vagy kis feleslegben vett mennyiségét a reakcióközegként választott oldószerben oldjuk vagy szuszpendáljuk, majd a reakciót az adott esetben alkalmazandó vízelvonószer vagy savmegkötőszer jelenlétében a megadott hőmérsékleten lefolytatjuk. A reakció lejátszódása után a reakciótermék a reakcióelegyből általában kiválik. A termék elválasztása a szokásos módszerekkel (pl, szűrés, vagy centrifugálás) történik. A tennék kívánt esetben tisztitható. Egy kapott, R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületbe kívánt esetben 1-4 szénatomos alkilcsoportot vihetünk be. E reakciót önmagukban ismert N-alkilezési módszerekkel végezhetjük el. Alkilezőszerként a megfelelő alkil-halogenidet (pl. metil-jodidot, etil-jodidot, stb.) vagy dialkil-szulfátot (pl. dimetil-szulfátot, dietil-szulfátot) vagy bármely szokásos alkiiezőszert, így pl. diazometánt alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen savmegkötőszer jelenlétében végezhetjük el. E célra szervetlen bázisokat (pl. nátriumhidroxidot, kálium-hidroxidot, nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot kálium-hidrogén-karbonátot, stb.) vagy szerves bázisokat (pl. trimetilamint, trietilamint, vagy piridint) alkalmazhatunk. Az alkilezést 20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen melegítés közben végezhetjük el. A reakciót általában a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben hajthatjuk végre. Reakcióközegként az a) eljárásváltozatnál említett oldószereket alkalmazhatjuk. Egy kapott (I) általános képletű vegyületben a X“ aniont kívánt esetben egy másik X“ anionra cserélhetjük le. A reakciót az (I) általános képletű vegyület és a kívánt aniont tartalmazó sav vagy só elegyítése útján végezhetjük el. így pl. az (I) általános képletű perklorátokat egy másik aniont (pl. p-toluol-szulfonil-aniont) tartalmazó (I) általános képletű vegyület és perklórsav reakciójával állíthatjuk elő. A kiindulási anyagként felhasznált (III) általános képletű vegyületeket Tamura Y. és mtsai módszerével [Tetrahedron Letters 40, 4133-35 (1972)], a (IX) általános képletű ketimineket a Compt. Rend. 258, (12), 3323 (1964) közleményben foglaltak szerint, míg a (VI) általános képletű ketonok kiindulási vegyületét a Liebigs. Ann. Chem. (1976) 1354-6 közleményben leírt módszerekkel állíthatjuk elő. A többi kiindulási anyag ismert vegyület. Az (I) általános képletű vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek és különösen antidepresszív hatásuk révén a gyógyászatban alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek hatását az alábbi tesztekkel igazoljuk. A kísérletekhez az alábbi vegyületeket alkalmazzuk: A-vegyület = l-fenil-pirido[2,l-f]-asz-triazinium-bromid; B-vegyület = l-(4-klór-fenil)-pirido[2,l-f)-asz-triazinium-bromid; C-vegyület = l-(4-klór-fenil)-asz-triazino [6,1 -ajizokinolinium-bromid A referens anyagok kémiai neve a következő: Az amitryptilin a N,N-dimetil-3-(dibenzo[a,d] 1,4-cikloheptadién-5-ilidén)-propilamin-hidroklorid nemzetközi szabadneve. A tetrabenazin az 1,2,3,4,6,7-hexahidro-3-izobutil-9,10-dimetoxi-11 bH-benzo[a]kinolizin-2-on nemzetközi szabadneve. A) Akut toxkitás A vegyületek toxicitását CFLP törzstenyészetből származó mindkét nembeli 18-24 g súlyú fehér egereken végezzük el. A teszt-vegyületet orálisan 20 ml/kg térfogatban adagoljuk. Az állatokat a kezelés után 4 napon át figyeljük meg. Az adatokat grafikus módszerrel értékeljük. Az eredményeket az I. táblázat tartalmazza. I. táblázat Teszt-vegyület LDso mg/kg p. o. A 1400 B 900 r' 600 Amitryptilin 225 A C-vegyület akut toxicitását Wistar patkányon orális adagolás mellett is meghatározzuk. A tesztvegyületet 0,5%-os karboxi-metil-cellulózos szuszpenzió alakjában adagoljuk. A kapott eredményeket az alábbi Táblázatban tüntetjük fel. Az LD50 értéket kéthetes megfigyelési idő után határozzuk meg. A táblázatban ugyancsak közöljük az amitryptilin irodalmi LDS0 értékét. I. A. táblázat Teszt-vegyület LD50 mg/kg p. o. C >1000 Amitryptilin 530 B) Telrabenazin-antagomzmus egéren Csoportonként 10-20 állatot használunk. A kontrollcsoport egerei orálisan 20 ml/kg 0,9%-os nátrium-klorid-oldatot kapnak. Ezután 30 perc múlva intraperitonálisan 50 mg/kg tetrabenazint adagolunk. A tetrabenazin adagolás után 30, 60, 90, illetve 120 perc elteltével a zárt szemrésű állatokat összeszámoljuk. Valamennyi mérési időpont adatait összegezzük, majd a kontrolihoz viszonyított gátlást kiszámítjuk. Az eredményeket a II. táblázatban foglaljuk össze. i 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
