187300. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-szulfamoil-ortanilsav-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 187.300 2 módon elszappanosítással vagy szulfoxiddá történő oxidációval és utána végzett elszappanosítással állíthatók elő. A találmány szerinti vegyületek alkáli-, földalkáli- vagy ammóniumsóik formájában stabil, színtelen és jól kristályosodó anyagok. Szobahőmérsékleten vízben nem túl jól oldódnak, ezért vízből vagy víz és szerves oldószer elegyéböl, mint például alkoholokból, acetonból, dioxánból, tetrahidro-furánból vagy dimetil-formamidból jól átkristályosíthatók. A fémsók közül a nátriumsó a legjobban vízoldható. Ebből következik, hogy vizes oldatban különösen egyszerűen végezhető rajtuk további átalakítás, más fémek megfelelő vízoldható sóival más fémsókká alakíthatók. A nátriumsóknál még jobban oldódnak vízben a alkanol-aminokkal képzett sók, például mono-, divagy trietanol-aminnal vagy glükózaminnal képzett sók. A vegyületeket szabad szulfonsavak formájában is izolálhatjuk. Ezt például úgy végezhetjük, hogy a nátriumsót 5 n sósavval kezeljük. A szabad savak azonban nem stabilak, különösen akkor nem, ha Ar jelentése furilcsoport. Terápiás célokra ezért a szabad savak kevésbé jöhetnek számításba. Gyógyszerkészítmények előállítására elsősorban a nátrium- és káliumsók alkalmasak. Nagy farmakológiai jelentősége van a bázikus kálium-visszatartó vegyületekkel, például amiloriddal vagy triamterennel alkotott sóiknak, és a bázikus antihipertenzív vegyületekkel, például klonidinnal, dihidralizinnal vagy guanetidinnel alkotott sóiknak, valamint a ß-blokkolo vegyületekkét, például propranolollal, timolollal, penbutolollal vagy pindolollal alkotott sóiknak. A találmány szerinti vegyületek különösen nagy hatású furoszemid-típusú sódiuretikumok. Az ilyen típusú ismert vegyületekkel szemben lényegesen kisebb a kálium-kiválasztó hatásuk, és különösen jelentős urikozurikus hatással rendelkeznek. A humán terápiában mindenek előtt az orális adagolás jöhet számításba, előnyösen tabletta, drazsé vagy kapszula formájában 0,1 és 50 mg közötti hatóanyagtartalommal, és emellett az intravénás adagolás vizes injekció formájában 0,1 és 10 mg közötti hatóanyagtartalommal. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal szemléltetjük. I. példa N-(2-Furil-metil)-4-ciklohexil-szulfonil-5-szulfa~ moil-ortanilsavas-nátrium 55,5 g (0,1 mól) 133 *C olvadáspontú, metanolból átkristályosított N-(2-furil-metil)-4-ciklohexilszulfonil-5-szulfamoil-ortanilsavas-fenil-észtert 0,4 liter 2 n nátrium-hidroxiddal 1 óra hosszat keverünk 95 *C-on. Utána a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, pH-ját 5 n sósavval 7-re állítjuk be. Szobahőmérsékleten 1 órai állás után a kristályos formában megjelenő végterméket leszívatjuk és jeges vízzel majd abszolút alkohollal mossuk, 90 'C-on szárítjuk. Kitermelés: 44 g (az elméletinek 88%-a), bomláspont: 300 'C. 2. példa N-(2-Furil-metii)-4-ciklohexil-szulfonil-5-szulfamoil-ortanilsavas-kálium 48,5 g (0,1 mól) 227 ’C bomláspontú, vízből átkristályosított N-(2-furil-metil)-4-ciklohexilmerkapto-5-szulfamoil-ortanilsavas-kálium 1 1 dimetil-formamiddal készült oldatához szobahőmérsékleten keverés közben részletekben hozzáadunk 42 g (0,22 mól) 90%-os 3-klór-perbenzoesavat. Egy éjszakai szobahőmérsékleten való állás után a dimetil-formamidot vákuumban eltávolítjuk, a maradékhoz 1 1 vizet adunk, és a pH-t 2 n káliumhidroxiddal 8-ra állítjuk be. 15 *C-on egy órai állás után a kristályos formában megjelenő végterméket leszívatjuk, és vízből történő átkristályosítással aktívszén hozzáadása mellett tisztítjuk. Kitermelés: 41 g (az elméletinek 79%-a), bomláspont: 305 “C. 3. példa N- ( 2- Tienil-meíil) -4-ciklohexil-szulfonil-5-szulfamoil-ortanilsavas -nátrium 57,1 g (0,1 mól) 193 °C olvadáspontú N-(2-tienilmetil)-4-ciklohexil-szulfonil-5-szulfamoi!-ortanilsavas-fenil-észtert az 1. példában leírt módon 2 n nátrium-hidroxiddal elszappanosítunk, és a végterméket az ott leírt módon izoláljuk. Kitermelés: 48,5 g (az elméletinek 84%-a), bomláspont: 310 ’C. 4. példa N-Benzil-4-ciklohexil-szulfonil-5-szulfamoiI-ortanilsavas-nátrium 56,4 g (0,1 mól) N-benzil-4-ciklohexil-szulfomi-5-szulfamoil-ortanilsavas-fenil-észtert az 1. példánál leírt módon 0,4 1 2 n nátrium-hidroxiddal elszappanosítunk, és a végterméket 30%-os etanolbói átkristályosítjuk. Kitermelés: 43 g (az elméletinek 84%-a), bomláspont: 296 *C. 5. példa N- ( 2-Furíl-metil) -4-fenil-szulfonil-5 -szulfamoÜ- ortanilsavas-kálium 45,0 g (0,1 mól) 2-klór-4-fenil-szulfonil-5-szulfamoil-benzol-szulfonsavas-káliumot 0,1 I furfuril-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
