187296. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-(8-aciloxi-2,6-dimetil-polihidroxi-naftil-1)-etán-származékok előállítására
1 187.296 2 például benzollal vagy toluollal - készült oldatát a képződő víz folyamatos eltávolítását lehetővé tevő berendezésben hevítjük. Ezek az alkoholok - (akton formájukban - az I táblázat (IV, _J általános képletének (Q = (15) képletü csoport) felelnek meg, és előállításuk az alábbi d), e) és f) példák szerinti eljárásokkal történhet. d) példa 6(R)-[(8’-(S)-hidroxi-2’(S),6’(R)-dimetil- 1 \2\6\7\8\-8’a(R)-hexahidro-naftil-r(S))-etil]- 4(R)-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on [(IV,) képletü vegyület; (Q = (15) képletü csoport] clöällitäsä 8,0 g (19,78 mmól) MK-803 vegyület [(IIIJ, képletű vegyület, Q = (15) képletü csoport] és 8,31 g (197,8 mmól) LiOH • HzO 600 ml vízzel készült elegyét keverés közben 56 órán keresztül forraltuk visszafolyató hűtő alatt nitrogénatmoszférában. A reakcióelegyet lehűtöttük 0 °C-ra, majd keverés közben hozzáadtunk 20 ml tömény sósavat. Az elegyet ezután 3x250 ml éterrel extraháltuk, az egyesített extraktumokat egymás után 3 x 200 ml vízzel, majd 200 ml telített nátrium-klorid-oldattal mostuk. Magnézium-szulfát felett végzett szárítás után a szerves oldatot szűrtük, így az oldószer csökkentett nyomáson végzett lehajlásával olajos maradékot kaptunk. Ezt a maradékot feloldottuk 200 ml toluolban, majd az újralaktonizálás érdekében a keletkező víz folyamatos eltávolítása mellett az oldatot 2 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt nitrogénatmoszférában. A toluol lehajtásával, majd a maradék hexánnal való eldörzsölésével 5,15 g (81%) cím szerinti, (ÍVJ képletü (Q = (15) képletü csoport) vegyületet kaptunk fehér szilárd anyag formájában. A kapott termék nem igényelt további tisztítást. A kapott termék egy részének butil-kloridból végzett átkrístályosításával előállítottunk egy analitikai mintát. A fehér kristályok olvadáspontja: 128-131 *C (vákuumban). NMR-spektrum (CDCl3-ban): 60,87 (d, 3, J = 7 Hz,—CH3), 1,16 (d, 3, J = 7 Hz,—CH3), 2,64 (m, 2, pirán C3H), 4,27 (brm, 1, naftalin C8H), 4,37 (m, 1, pirán C4H) 4,71 (m, 1, pirán C6H), 5,56 (m, 1, naftalin C3H), 5,79 (dd, l, J = 6, 10 Hz, naftalin CjH), 6,03 (d, 1, J = 10 Hz, naftalin C4H). IR-színkép (CHCl3-ban): 3400 (—OH), 1725 I (C—O), 1240, 1120 és 1080 cm'1. I Analízis a C,9H2„0401C4H9C1 összegképletü vegyületre: C(%) H(%) számított: 70,6/ 8,84 talált: 70,77 8,75 e) példa 6(R)-[2-(8'(S)-hidroxi-2'(S),6'(R)-dimetil-1 \2’,6',7',8',-8'a(R)-hexahidronaftil-1 '(S))-etil]--4(R)-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2-on [(ÍVJ képletü vegyület; (Q = (15) képletü csoport] alternatív előállítása 188 mg (0,463 mmol) MK-803 vegyület [(IIIJ képletü vegyület, Q = (15) képletü csoport] 5 ml 1 n vizes LiOH oldattal készült szuszpenzióját 30 ml-es, rozsdamentes acélból készült nyomástartó edényben 12 órán át ráztuk 135 °C-on. A lehűtött reakcióelegyet 1 m H3P04-val savanyítottuk, majd etil-acetáttal extraháltuk. Az etil-acetátos oldatot magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd az oldószert lehajtottuk. A maradékot feloldottuk 20 ml toluolban, majd a kapott oldatot újralaktonizálás céljából egy Dean-Stark-féle berendezésben 4 , órán át refluxáltattuk. A toluol lehajtásával cím szerinti terméket kaptunk. f) példa (ÍVJ, (IVc), (ÍVJ és (ÍVJ képletü alkoholok (Q = (15) képletü csoport) előállítása Lényegében a fent ismertetett eljárások bármelyike szerint járunk el, csak az (IIIJ képletü vegyület (Q = (15) képletü csoport) helyett ekvivalens mennyiségű (IIIJ, (IIIJ, (IIIJ vagy (IIIJ képletü észtereket (Q = (15) képletü csoport) használunk. Ily módon megfelelő (ÍVJ, (ÍVJ, (ÍVJ, illetve (ÍVJ képletü (Q = (15) képletü csoport) alkoholokat kapunk. Úgy találtuk, hogy a (IV) általános képletü vegyületek acilezhetők, így az (I) általános képletnek megfelelő szerkezetű, 8-aciloxi-vegyületek új csoportját állíthatjuk elő. Ezek az új vegyületek in vivo inhibitálják a koleszterin szintézisét. E vegyületek abszolút konfigurációja röntgendiffrakciós vizsgálatokkal megállapítható. A vegyületek szerkezete, illetve sztereokémiája az I. táblázatban található. A különböző vegyületek hivatkozási számai - beleértve a polihidronaftil-szerkezetekre utaló hivatkozási számokat is - a leírásban végig változatlanok. Az (I,_J általános képletü észerek (Q = (15) képletü csoport) alkoholrészének mindegyike hét vagy nyolc királis központot tartalmaz. Ezen aszimmetriaközpontok relatív és abszolút konfigurációja az I. táblázatban található, az (V) (vagy (IJ) általános képletü észterek (Q ~ (15) képletü csoport) - abszolút konfigurációja a Cahn, Ingold, Prelog-féle jelöléssel a következő: 4(R), 6(R), l'(S), 2'(S), 6'(R), 8'(S) és 8a'(R) [R. S. cahn, C. Ingold és V. Prolog, Angew. Chem. Int., Ed. 5, 385 (1966)]. Az (I...J általános képletü vegyületek (Q - (15) képletü csoport) mindegyik királis szénatomon ugyanolyant térállású csoportokat tartalmaznak, így egyazon sztereokémiái soro-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
