187296. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-(8-aciloxi-2,6-dimetil-polihidroxi-naftil-1)-etán-származékok előállítására
1 187.296 2 zatba tartoznak. E jelölés mellett a meghatározására használt szekvenciaszabályok egyes részletei miatt lehetséges, hogy az aszimmetriacentrumokra megadott R S jelölések eltérnek az (I,) általános képletű észterre (Q = (15) képletű csoport) találtaktól. Az (Id) és (I,. általános képletű észterekben - amelyek egy, az (I,) általános képletű észterből hiányzó, további királis központot tartalmaznak - a 4a' helyzetű hidrogénatom lefelé orientált (vagy a-helyzetű|- lásd I. táblázat ami transz gyűrükapcsolódast eredményez. A találmány szerinti eljárással előállított 8'acil-oxi-származékok mint antihiperkoleszterinémiás szerek felhasználhatók a humán gyógyászatban atherosclerosis, hiperlipémia és hasonló betegségek kezelésében. Adagolásuk történhet orálisan vagy parenterálisan, kapszulák, tabletták, injektálható készítmények és hasonlók formájában. Általában előnyös az orális adagolási mód. A dózisok a kezelt személy életkorától, az állapot súlyosságától, a testsúlytól és a kezelt személy egyéb adottságaitól függően napi 2 és 2000 mg, előnyösen 10 és 100 mg között változtathatók. Ezt a dózist három vagy négy részletben adagoljuk. Kívánt esetben alkalmazhatók nagyobb dózisok is. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gombac’ i hatással is rendelkeznek. így felhasználhatok például Penicillium sp., Aspergillus niger, Cladosporium sp., Cochliobolus miyabeanus és Helminthosporium cynodnotis törzsek ellen. A vegyületek ilyen felhasználásakor összekeverhetők alkalmas formulázószerekkel, porokkal, emulgálószerekkel vagy oldószerekkel, így vizes etanollal. A védendő növényekre való felhordásuk történhet permetezéssel vagy porozással. A találmány szerinti eljárást a 2. reakcióvázlat mutatja be. A reakcióvázlatban szereplő X, Z, R és Q szubsztituensek jelentése megegyezik a leírásban már megadottakkal, illetve az a-e sorozat jelentése megegyezik az I. táblázatban megadottakkal. Q' pedig a (15) képletű csoport —OH nélkül. A 2. reakcióvázlat reakciói: 1. Lítium-hidroxid, melegítés, savanyítás és laktonizálás. 2. t-Butil-dimetil-klórszilán és imidazol dimetilformamidban szobahőmérsékleten és inert atmoszférában. 3. Kezelés piridines oldatban RCOCl-lel - a képletben R jelentése a fenti - és 4-dimetilamino-piridinnel, előnyösen inert atmoszférában. 4. Kezelés diklór-metánban RCOOH-val - a képletben R jelentése a fenti - N,N'-diciklohexilkarbodiimiddel, előnyösen inert atmoszférában. 5. Tetrahidrofuránban, egy ekvivalens észterre három ekvivalens tetrabutil-ammónium-fluorid és négy ekvivalens ecetsav, előnyösen inert atmoszférában. 6. Vizes lúg, majd óvatos savanyítás híg savval. 7. Lásd a (IIIb c e) képletű vegyületek szintézisének reakcióvázlatát, reakcióit és reagenseit. A találmány szerinti új eljárásban a (IV,.,) általános képletű alkoholok (Q = (15) képletű csoport) piranongyűrűn elhelyezkedő 4-hidroxilcsoportját először megvédjük egy t-butil-dimetilszilil-csoporttal. Ezt t-butil-dimetil-klór-szilánnal végezzük inert atmoszférába n, szobahőmérsékleten és savmegkötőszer - például imidazol - jelenlétében, ily módon védett, (V^J általános képletű alkoholokat kapunk. Ezután a polihidronaftilgyűrű 8-hidroxil-csoportját acilezzük. Ezt kétféleképp végezhetjük el. Áz egyik eljárás szerint a kívánt acilcsoportnak megfelelő savklorid piridinnel készült oldatát használjuk reagensként, és a reakciót 4-dimetilamino-piridin katalizátor jelenlétében hajtjuk végre. A másik eljárás szerint a 8'-polihidronaftolt a kívánt acilcsoportnak megfelelő szabad savval és egy karbodiimiddel - például N,Nl-diciklohexil-karbodiimiddel - kezeljük, és a reakcióhoz katalizátorként 4-pirrolidino-piridint használunk. Ezekkel az eljárásokkal megkapjuk a (VI,.,) általános képletű védett észtereket. Ezután a szilil-védőcsoportnak a piranongyürű 4-hidroxil-csopórtjáról történő eltávolítását egy ekvivalens (VI, _e) általános képletű észterre számítva három ekvivalens tetrabutil-ammónium-fluoriddal és négy ekvivalens ecetsavval végezzük el, ily módon megkapjuk a kívánt (Ia_e) általános képletű vegyületeket (Q = (15) képletű csoport). Az utóbbi reakcióban a kitermelés és a terméktisztaság szempontjából kritikus a reagensek aránya. A 8'-hidroxil-csoportra rávihető acilcsoportok közül előnyös az 1,1-dimetil-propil-, 1,1-dietilpropil- vagy 1-etil-l-metil-propil-csoport. Továbbá különösen előnyös, ha X és Z jelentése kettős kötéstől eltérő. Az (Ia_e) általános képletű vegyületek (Q = (15) képletű csoport) bázisokkal, például nátriumhidroxiddal hidrolizálhatók. Ha más, gyógyászatiig elfogadható kationt szolgáltató bázist használunk, akkor a megfelelő sókat kapjuk. A sók óvatos savazásával megkapjuk az (I1_e) általános képletű hidroxisavakat, (Q = (16) képletű csoport), amelyek savas pH-n visszaalakulnak az olyan (I,_,) általános képletű vegyületekké, amelyekben Q jelentése (15) képletű csoport. A találmány szerinti, gyógyászatiig elfogadható sók alatt az alábbi kationokkal és aminokkal alkotott sókat értjük: nátrium, kálium, alumínium, kalcium, lítium, magnézium, cink és tetrametil-ammóniumhidroxid, továbbá ammónia, etilén-diamin, N-metil-glükamin, lizin, arginin, omitin, klorin, N,N'-dibenzil-etilén-diamin, klór-prokain, dietanol-amin, prokain, N-benzil-fenetil-amin, l-(pklór-benzil)-2-(pirrolidin-1 '-il- metil)-benzimidazol, dietil-amin, piperazin és trisz-(hidroxi-metil)amino-metán. 1. példa 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
