187294. lajstromszámú szabadalom • Eljárás teofillin-piperazin származékok előállítására
1 187.294 2 B) l-[3-(Teofillin-7-il)-2-hidroxi-propU)-piperazin [(V) képle tű vegyület] előállítsa 1 liter 50%-os vizes alkoholhoz hozzáadunk 4 mól piperazint, 1 mól 3-(teofillin-7 il)-2-hidroxipropil-kloridot és 1 mól kálium-karbonátot. A reakcióelegyet keverés közben 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert lepároljuk és a visszamaradó anyagot feloldjuk 80%-os vizes alkoholban. A dihidrokloridsót feleslegben alkalmazott 3%-os metanolos sósav-oldat adagolásával állítjuk elő, szűrjük, majd vizes alkoholból átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyület 260 *C hőmérséklettől bomlik (Kitermelés 60%). C) 7-[3-(4-/Feniltio-prfipil/-l-piperazinil)-propilJ-teofiUin [(I) képletű vegyület előállítása [b) eljárás} 1 mól l-[3-(teofillin-7-il)-2-hidroxi-propil]-piperazin és 1 mól 3-feniltio-propil-klorid 2 liter propanolban készített oldatát 12 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A propánok részben eltávolítjuk, ekkor kristályosodás indul meg. A kapott kristályokat leszívatjuk és vizes etanolból átkristályosítjult. A dihidrokloridsót a 3. példában leírtak szerint állítjuk elő. Olvadáspont: 220 #C. 35. példa A) 3-Feniltio-l,2-epoxipropán f(IVb) képletű vegyület] előállítása 0,2 ml tiofenolt keverés közben 30-50 *C hőmérsékleten feloldunk 400 cm3 etanolban, amely 0,2 mól nátrium-hidroxidot tartalmaz. Az oldószert lepároljuk és a visszamaradó anyagot szárítjuk. Az így kapott anyagot nagy feleslegű epiklórhidrinben melegítjük 2-4 órán át 30-50 *C hőmérsékleten. A kiváló, kálium-kloridot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet bepároljuk. Barná visszamaradó anyagot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. B) 7-[3-(l-piperazinil-propil]~teofillin {(V) képletű vegyület) előállítása 0,2 mól 7-(3-klór-propil)-teofillint és 0,6 mól piperazint 300 cm3 50%-os vizes etanolban, amely 1 mól nátrium-hidroxidot tartalmaz, keverés közben 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk. Az etanolt lepároljuk és a kapott anyagot metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist alaposan mossuk vízzel, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot híg etanolból átkristályosítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk, olvadáspont í 24 *C, kitermelés 55%. C) 7'[3-(4~j3-Feniltio-2-hidroxi-propílj-l-piperazínil) -propil]-teofillln f(l) képletű vegyület] előállítása [b) eljárás] 0,2 mól 2,3-epoxipropil- 1-tiofenolt és 0,2 mól ?-[3-( 1 -piperazinil)-propil)-teofillint 500 cm3 etanolban 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk. Az etanolt eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot etanolból átkristályosítjuk. A dihidrokloridsót a 3. példában leírtak szerint állítjuk elő, olvadáspont 232 *C. 36. példa Gyógyászati készítmények előállítása Az alábbiakban megadott készítményekben hatóanyagként a 7-{ 3-[4-(3-fenütio-propil>-1 -píperazinil]-2-hidroxi-propil}-teofillint alkalmazzuk. Természetesen alkalmazhatunk más találmány szerinti vegyületet is. A) Kapszulák Hatóanyag 30,0 mg Laktóz, speciális 163,0 mg Talkum 5,0 mg Magnézium-sztearát 2,0 mg B) Injekciós ampullák Hatóanyag 10,0 mg Nátrium-klorid 35,0 mg Mononátrium-foszfát, 5,5-6 pH-érték beállításahoz szükséges mennyiségben Desztillált víz, qs ad 5,0 ml C) Tabletták Hatóanyag 10,0 mg Laktóz 80,0 mg Cellulóz 97,5 mg Szilícium-dioxid 1,5 mg Keményítő 10,0 mg Magnézium-sztearát 1,0 mg D) Iható szuszpenziók Hatóanyag 200,0 mg Benzoesav 250,0 mg Polioxietilén-glikol és víz, qa ad 200,0 ml E) Aeroszolos készítmény I Hatóanyag 0,6% Span 85 0,5% Freon 11 20,0% Freon 12/Freon 114 (20/80) 78,9% Aeroszolos készítmény II Hatóanyag 0,88% Vízmentes nátrium-szulfát, mikronizált 0,88% Span 85 1,00% Hajtóanyag: 50% Freon 12 25% Freon 11 25% Freon 114 97,24% Aeroszolos készítmény III Hatóanyag 0,50% 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
