187283. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzoxepinoazepin-karbonitrilek előállítására
1 187.283 2 előidéző keverékeket vagy adszorbeálószereket, színezőanyagokat, ízesítöanyagokat és édesítőszereket. A farmakológiailag hatásos új vegyületeket injiciálható alakban, például intravénás készítmények vagy infúziós oldatok alakjában is felhasználhatjuk. Ilyen oldatok előnyösen az izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenziók, és ezeket, például mint liofilezett készítményeket - amelyek a hatóanyagot önmagában vagy vivőanyaggal, például mannittal együtt tartalmazzák - a felhasználás előtt állíthatjuk elő. A gyógyszerkészítmények sterilezve lehetnek és/vagy segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- és/vagy emulgeálószereket, oldódást elősegítő anyagokat, az ozmotikus nyomást szabályozó sókat és/vagy puffereket tartalmazhatnak. A gyógyszerkészítményeket, amelyek kívánt esetben további, farmakológiailag értékes anyagokat tartalmazhatnak, önmagában ismert módon állíthatjuk elő, például a hagyományos keverő, granuláló, drazsírozó, oldó és liofilező eljárásokkal, és körülbelül 0,1-100%, különösen körülbelül 1 - körülbelül 50% hatóanyagot, a liofilizátumok maximum 100% hatóanyagot tartalmaznak. Az adagolás az alkalmazás módjától, a kezelendő személy korától és egyéni állapotától függ. A szabad bázisok vagy a gyógyászatban alkalmazható sók napi adagja melegvérűek esetén általában körülbelül 0,01-0,5 mg/kg és körülbelül 70 kg súlyú melegvérűek esetén körülbelül 0,001 gés körülbelül 0,01 g közötti. A találmányt közelebbről az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük. I. példa 18,5 g (0,05 mól) 7-bróm-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-d]azepin és 5,35 g (0,06 mól) réz(I)-cianid 20 ml dimetil-formamiddal készített elegyét nitrogénatmoszférában 24 órán át melegítjük keverés közben 180 °C-on. Ezután az elegyet 30 °C-ra lehűtjük, 100 ml metilénkloriddal felhígítjuk és 50 ml 50%-os vizes etiléndiamin-oldattal összekeverjük. Ezt követően a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és nátriumszulfát fölött való szárítás után bepároljuk. A kristályos maradék, amely 7-ciano-3-metil-2,3,4,5- tetrahidro-1 H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,S-d]azepin, acetonból való átkristályosítás után 181-183 °C-on olvad. A kitermelés 12,1 g, az elméleti hozam 80%-a. Metánszulfonáttá való átalakítás céljából 12,1 g-ját (0,04 mól) 250 ml acetonban feloldjuk, és ehhez az oldathoz keverés közben 3,84 g metánszulfonsavat adunk, ekkor a 7-ciano-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-IH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5- djazepín-metánszulfonát kikristályosodik, olvadáspontja 265-268 *C. A kiindulási anyagot az alábbi módon állíthatjuk elő. 560,0 g 2-(4-bróm-feniloxi)-benzoesav, 1940 ml vízmentes benzol, 218 ml vízmentes etanol és 32,6 ml tömény kénsav elegyét 32 órán át forraljuk viszszafolyató hütő alkalmazásával, a képződő vizet vízleválasztó feltéttel eltávolítjuk. A reakcióclegyet 10 °C-ra lehűtjük, és jég hozzáadása közben 1000 ml vízzel, 500 ml 2n vizes nátrium-karbonál-oldattal, majd újra 1000 ml vízzel mossuk A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát fölött megszántjuk és 1460 Pa nyomáson, 40 °C hőmérsékleten bepároljuk. A maradékot nagy vákuumban desztilláljuk, így 2-(4-bróm-feniloxi)-benzoesavetilésztert kapunk, forráspont 140-150 'C/6,65 Pa. 477.0 g 2-(4-bróm-feniIoxi)-benzoesav-etilészter 900 ml vízmentes dietiléterrel készített oldalát 1 óra alatt nitrogéngáz átvezetése közben 42,3 g lítiumalumínium-hidrid 500 ml dietiléterrel készített oldatába csöpögtetjük. A reakcióelegyet 6 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd 0-5 °C-ra lehűtjük, és nitrogéngáz átvezetése közben 450 ml etil-acetáttal, majd óvatosan 350 ml vízzel keverjük össze. A csapadékot leszűrjük és dietiléterrel mossuk. A szűrlet vizes fázisát elválasztjuk és 100 ml dietiléterrel mossuk; az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát fölött megszárítjuk és 1460 Pa nyomáson szárazra pároljuk. A 2-(4-bróm-feniloxi)-benzilalkohol színtelen, olajszerű anyag alakjában marad vissza. 413.0 g 2-(4-bróm-feniloxi)-benzilalkohol és 1290 mi 48%-os hidrogén-bromid elegyét 4 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd lehűtjük és 2000 ml jég-víz-elsgybe öntjük. A kiváló, zöldszínü, olajszerü anyagot 2000 ml dietiléterben feloldjuk. A szerves fázist két alkalommal, 400 ml vízzel és 400 ml n vizes nátrium-nidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött megszárítjuk és 1460 Pa nyomáson, 40 °C-on bepároljuk. Az olajszerű maradék alakjában kapott 2-(4-bróm-feniloxi)-benzil-bromidot tisztítás nélkül használjuk fel. 457,8 g nyers 2-(4-bróm-feniloxi)-benzil-bromidot egy óra alatt hozzáadjuk 171,0 g nátriumoianid 160 ml vízzel és 44 ml etanollal készített, forrásban levő elegyéhez; egyidejűleg hozzácsöpög- Setünk 362 ml etanolt. Ezután a reakcióelegyet további 3 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd 1500 ml vízzel felhígítjuk. A vizesctanolos fázist 1000 ml dietiléterrel mossuk, az éteres fázist elválasztjuk, kétszer, 200-200 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött megszárítjuk és ' 460 Pa nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot dietiléter és petroléter elegyéből kristályosítjuk, így ?-(4-bróm-feniloxi)-fenilacetonitriIt kapunk, olvadáspontja 56-58 °C. 400 ml vízmentes etanolban keverés közben felc ldunk 25,3 g nátriumot, majd a reakcióelegyből újra ledesztillálunk körülbelül 200 ml vízmentes etanolt. Ezután hozzáadunk 1500 ml vízmentes toluolt és Vigreux-kolonna alatt addig folytatjuk a desztillációt, amíg 108 "C forráspontot nem érünk el, ekkor a nátrium-etílát kikristályosodik. 100-110 ‘C-on egy óra alatt a keletkező etanol egyidejű 1« éleszti i Iái ása közben 288 s (1 mól) 2-(4-bróm-feni-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
