187283. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzoxepinoazepin-karbonitrilek előállítására
1 187.283 2 A találmány értékes farmakológiai tulajdonságokat mutató új, dibenzoxepinoazepin-karbonitrilek és azok savaddíciós sóinak, valamint az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására vonatkozik. A találmány szerinti eljárással előállítható karbonitrilek az I általános képletnek felelnek meg, amelyben R metilcsoportot vagy ciklopentil-metilcsoporlot jelent. A találmány tárgyát képezi továbbá az I általános képletű vegyületek savaddíciós sóinak, különösen gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sóinak az előállítása is. Az I általános képletű vegyületek sói savaddíciós sók, különösen gyógyászatban alkalmazható savaddiciós sók, például a szervetlen savakkal, így hidrogénkloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval vagy foszforsavval vagy pedig a szerves savakkal, így szerves karbon- és szulfonsavakkal, így metánszulfonsawal, etán-szulfonsavval, 2-hidroxi-etánszulfonsavval, ecetsavval, almasavval, borkősavval, citromsavval, tejsavval, oxálsavval, borostyánkősavval, fumársavval, maleinsavval, benzoesavval, szalicilsavval, fenil-ecetsavval, mandulasavval vagy embonsawal alkotott sók. Az I általános képletű új tetraciklusos karbonitrilek és azok savaddíciós sói értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak, így például a központi idegrendszerre hatnak. Elsősorban központi idegrendszert csillapító, izgalomgátló (amfetamin-antagonista) hatásúak, ami farmakológiai kísérletekkel bizonyítható. így patkányokon az amfetaminantagonista vizsgálatban [Niemegeers és Janssen, Arzneimittelforschung, 24. kötet, 45. oldal (1974)]. íntraperitoneálisan vagy orálisan 0,01-1 mg/kg dózist adagolva izgalmat gázló hatást mutatnak. A kata'.eptikus hatás az amfetamin-ántagonista hatással ellentétben viszonylag csekély. így az I általános képletű, új tetraciklusos karbonitrileket és azok gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sóit trankvilláns, antipszichotikus és izgalomgátló hatóanyagokként különböző eredetű izgalmi állapotok kezelésére használhatjuk. A 177 417 számú szabadalmi leírásunk szintén tranklvilláns hatású azatetraciklusos vegyületeket ismertet, amelyek 0,1-25 mg/testsúlykg. adagban fejtik ki hatásukat. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületekből azonos hatás eléréséhez 0,01-1 mg/testsúlykg adag is elégséges. A találmány szerinti eljárással az I általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy II általános képletű vegyületet - amelynek képletében Hal halogénatomot jelent - egy fémcianiddal reagáltatunk. A II általános képletű vegyületekben Hal csoportként klór- vagy jódatomot, előnyösen azonban brómatomot választunk. A fémcianidok elsősorban alkálifém- vagy nehézfém-cianidok. Alkálifémcianidként előnyösen nátrium-cianidot használunk. Különösen alkalmas azonban a réz(l)-cianid mint a nehézfém-cianidok képviselője. A reakciót megvalósíthatjuk oldószerek jelenlétében vagy anélkül, 80 *C és 250 *C közötti hőmérséklettartományban. Oldószerként különösen a piridin, kinolin, dimetil-formamid, l-metil-2-pirrolidinon és a hexametil-foszforsav-triamid alkalmas. A két utóbbi különösen akkor alkalmas, ha cianocsoportoí bevivő reagensként réz(I)-cianidot használunk. A II általános képletű kiindulási anyagok ismertek vagy ismert eljárásokkal, így például az emlitett szabadalmi leírás eljárásával állíthatók elő (azonos a 2 723 105 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat eljárásával.) Az eljárás körülményeinek és a kiindulási anyagoknak megfelelően a végtermékeket adott esetben szabad alakban vagy sóik alakjában kapjuk, ezeket a szokásos módon egymássá vagy más sóvá alakíthatjuk. így egy kapott savaddíciós sóból például úgy állíthatunk elő I általános képletű szabad vegyületet, hogy bázisokkal vagy bázisos ioncserélőkkel kezeljük, míg az I általános képletű szabad bázisokat például szerves vagy szervetlen savakkal alakítjuk át savaddíciós sókká, különösen azokkal, amelyek gyógyászatban alkalmazható sók képzésére alkalmasak. Az új vegyületek sóit tisztítás céljára is felhasználhatjuk, igy például a szabad vegyületeket sóikká alakítjuk, ezeket elkülönítjük és adott esetben tisztítjuk, majd újra szabad vegyületekké alakítjuk. A szabad alakban vagy sóik alakjában levő új vegyületek közötti szoros kapcsolatok következtében az előzőekben és a továbbiakban szabad vegyület alatt értelemszerűen és célszerűen adott esetben a megfelelő sókat is érteni kell. A találmány magában foglalja az eljárás azon foganatosítási módjait is, amely szerint egy reakciókomponenst adott esetben származéka, így sója alakjában alkalmazzuk. Az új vegyületeket gyógyszerkészítmények alakjában alkalmazhatjuk, amelyek az aktívanyag hatásos mennyiségét adott esetben szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal együtt tartalmazzák, és ezek enterális, például orális vagy pedig parenterális beadásra alkalmasak. így tablettákat vagy zselatinkapszulákat alkalmazunk, amelyek a hatóanyagot hígítószerekkel, például laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicinnel és tapadást gátló szerekkel, például kovasavval, talkummal, sztearinsawaí vagy sóival, így magnézium- vagy kalcium-sztearáttal és/vagy polietilénglikollal együtt tartalmazzák. A tabletták kötőanyagokat is tartalmaznak, például magnézium-alumínium-szilikátot, keményítőket, így kukorica-, búza-, rizs- vagy marantakeményítőt, zselatint, tragantot, metil-cellulózt, nátrium-karboxi-metil-cellulózt és/vagy poliviní!* pirrolidont és kívánt esetben duzzadást elősegítő anyagokat, például keményítőket, agart, alginsavat vagy sóit, így nátrium-alginátot és/vagy pezsgést 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
