187281. lajstromszámú szabadalom • Eljárás linkomicin-származékok előállítására

1

7 187.281

2

5. táblázat

Származék jele

C

H

N

S

Cl

<*0

Op. *C

U-46 337A

1

42,96

6,73

6,68

7,65

16,91

EtOH

220-30

2

42,73

6,86

6,52

7,73

16,68

+ 206'

U-46

1

47,05

7,11

7,32

8,38

9,26

EtOH

18Ö-3

2

46,63

7,37

7,12

8,47

9,33

+ 231*

U-46 699 E

1

44,34

6,98

6,47

7,40

16,36

H20

229-234

2

44,79

7,24

6,25

7,36

16,42

+ 172*

U-46 701A

1

46,85

7,43

6,07

6,95

15,37-U-44 469E

Z

í

44,06

6,96

6,05

6,92

15,30

2

44,83

6,68

6,07

6,72

15,49

Megjegyzés: 1 - számított 2 - kapott

3. példa

A melil-7(S)-7-dezoxi~7-klór-l-tio-a-linkozaminid-4-cisz-n-butil-L-pipekolinsavamid előállítása (U-60 970E)

reakcióvázlat 25

4,0 g (0,0093 mól) metil-7(S)-7-dezoxi-7-klór-ltio-a-linkozaminid-4-cisz-n-butil-piridin-2- karbonsavat, 40 ml víz, 40 ml metanol, 2 ml 37%-os sósav-oldat és 8,0 g Pt02 katalizátor elegyét Parr hidrogénező berendezésben redukáljuk 50 psi nyo- JU máson 18 órán keresztül. A kapott reakcióelegyet a katalizátor eltávolítása céljából leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Sárga olajat kapunk. A kapott olajos anyagot feloldjuk 20 ml 2:1 arányú metanolból és kloroformból készített elegyben és az oldatot trietilaminnal semlegesítjük. Az így kapott oldatot ezután szilikagélen, oldószerként kloroform:metanol elegyét (2:1) alkalmazva kromatografáljuk. Két fő terméket kapunk. A gyorsabban mozgó anyagot tartalmazó frakciókat ősz- 40 szegyűjtjük és vákuumban bepároljuk. Fehér, szilárd anyagot kapunk, amely az A frakció. A lassabban mozgó anyagot tartalmazó frakciókat szintén összegyűjtjük és vákuumban bepároljuk. Szilárd, fehér anyagot kapunk, ez a B frakció. 45 A B frakciót kismennyiségű vizben feloldjuk és az oldat pH-értékét 37%-os sósav-oldattal 2 értékre állítjuk be, ekkor megindul az anyag kristályosodása. A szilárd anyagot összegyűjtjük és vízből átkristályosítjuk. Az U-60 970E jelű vegyület fehér kris- 50 tályait kapjuk.

Olvadáspont: 224-226 *C Kitermelés: 25-35%

Elemanalízis: Cj-jÚjjC^NjOjS képletre számított: C 47,99; H 7,63; N 5,89; bb

kapott: C 47,97; H 7,42; N 6,23;

számított: S 6,75; Cl 14,92;

kapott: S 6,90; Cl 14,87;

MeOH (C, 1,0) = +178°

A vegyület CM R analízise a feltételezett szerkezetet

igazolja.

Az U-60 970E jelű vegyület különböző baktériumokkal szemben mutatott minimális gátló koncentrációja (MIC) a következő:

Baktérium

UC

MIC

S. aureus

76

0,125

570

0,025

746

0,062

S. faecalis

694

0,25

S pyogenes

152

0,008

D. pneumoniae

41

0,016

E. coli

45

31,2

K. pneumoniae

58

7,8

S. schottmuelleri

126

31,2

Ps. aeruginosa

95

125

A vizsgálatot az 1. példában leírtakkal azonosan végezzük.

Az U-60 970E vegyületet laboratóriumi egereken in vivo is vizsgáltuk, melyeket a baktériumokkal fertőztünk. A vizsgálatban ezt a vegyületet az U-57 930E jelű vegyülettel hasonlítottuk össze. Az alábbi eredmények azt mutatják, hogy az U-60 970E jelű vegyület sokkal aktívabb in vivo a D. pneumoniae I és III-mal szemben, mint az U-57 930E jelű vegyület. Az S. aureus és S. hemolyticusszal szemben a két vegyület azonos aktivitású. (6. táblázat).

4. példa

4 metil-7(S)-7-dezoxi-7-klór-l-tio-a-linkozaminid-4-cisz-n-butil-D-pipekolinsavamid előállítása (U'61 734E)

Az előző példában kapott A frakciót a B frakció feldolgozásánál leírtakkal azonos módon hidroklo-7