187281. lajstromszámú szabadalom • Eljárás linkomicin-származékok előállítására
1 187.281 2 Kagan] 1500 ml aceton és 1500 ml víz meleg elegyében való feloldásával elkészítjük a B oldatot. Az így kapott B oldatot lehűtjük 30 *C hőmérsékletre és egyszerre hozzáadjuk az A oldathoz. Az így kapott reakcióelegyet 18 órán keresztül keverjük 25 °C hőmérsékleten és az aceto-nitrilt vákuumban eltávolítjuk. A kapott fehér, pépes anyagot szűrjük, a kristályos anyagot összegyűjtjük és szárítjuk, így 95 £ tiszta terméket kapunk. A szűrletet kromatográfiásan feldolgozzuk és így további 10 g terméket kapunk. Kitermelés: 73% Elemanalízis: C,7H25CLN2OsS képletre: Számított: C 50,42; H 6,22; N 6,92; Kapott. C 50,67; H 6,40; N 6,64; Számított: S 7,92; Cl 8,76; Kapott: S 7,90; Cl 8,70; aCHClj = (C 1,0) + 293° D II. d) reakcióvázlat 4,05 g (0,01 mól) fentiek szerint előállított vegyületet, 40 ml vizet, 60 ml metanolt, 1,0 ml 37%-os sósav-oldatot és 8 g Pt02-katalizátort Parr hidrogénező berendezésben 3 órán keresztül 50 psi nyomáson redukálunk. A reakcióelegynek szilikagéllemezen kloroform.metanol = 6:1 elegyben végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata alapján a kiindulási vegyület teljesen átalakul és két poláros anyag van jelen 1:1 arányban. A reakcióelegyet leszűrjük a katalizátor eltávolítása céljából és a szűrletet vákuumban bepároljuk, így fehér, kristályos, pépes anyagot kapunk. Ezt az anyagot szűrjük és a szűrletet felfogjuk. A fehér, szilárd anyagot amely a reakcióelegy vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata alapján a két termék közül a polárosabb volt, vízből átkristályosítjuk és így kapjuk a kívánt terméket, amelyet U-57 930E jelöléssel jelölünk. Olvadáspont: 222-224 °C Kitermelés: 25-35% Elemanalízis: C17H32C12N205S képletre: Számított: C 45,63; H 7,21; N 6,26; Kapott: C 45,77; H 7,44; N 6,39; Számított: S 7,17; Cl 15,85; Kapott: S 7,21; Cl 16,17; H20 (C, 1,0) = + 176 °C A (I") képletű vegyület abszolút konfigurációját és sztereokémiáját röntgen-krisztallográfiás vizsgálattal határoztuk meg. Az U-57 930E antimikrobiliás spektruma a klindamicinnel összehasonlítva a következő: 1. táblázat Az U-57 930E és a klindamicin minimális gátló koncentrációja aerob baktériumokkal szemben (MIC) 6686 ,05 ,20 6687 ,025 ,20 6688 >25 >25 5 6689 ,05 ,78 6690 ,025 ,20 6691 ,10 ,20 6692 >25 >25 10 Staphylococcus 6693 ,05 ,78 aureus 6694 >25 >25 6695 ,10 ,39 6696 ,10 ,39 6675 ,05 ,39 76 ,05 ,10 15 746 <,05 ,05 571 ,20 ,78 570 ,20 ,39 Staphylococcus 719 ,10 ,20 epidermidis 3389 ,10 ,20 20 Streptococcus faecalis 694 25 5,25 Streptococcus 152 <,012 <,012 pyogenes Streptococcus 153 <,012 <,05 25 viridans Streptococcus viridans Diplococcus pneumoniae I 871 41 <,012 <,012 <i ,012 iS ,012 30 Diplococcus 3213 <,012 ^ ,012 pneumoniae II Escherichia coli 45 50 >50 Proteus vulgaris 93 >50 >50 Klebsiella 58 6,25 >50 35 pneumoniae Salmonella schottmuelleri 126 >50 >50 Pseudomonas 95 >50 >50 aeruginosa 40 A vizsgálatot a következő képpen végezzük. Mindkét vegyület aerob baktériumokkal szembeni minimális gátló koncentrációját (MIC) standard mikrolemez táptalajhígítási módszerrel hatá-45 rozzuk meg. Brain Heart Infusion (BHI- Difco) táptalajt alkalmazunk és a lemezeket 20 órán keresztül inkubáljuk 37 °C hőmérsékleten. A S. aureus UC 6685-6696 klinikailag izolált, egy vagy több kereskedelmi antibiotikummal szemben ellenálló 50 törzsek. Az „UC” megjelölés az Upjohn Company Culture Collection lajstromozott védjegye. Ezek a tenyészetek kérésre megkaphatok az Upjohn Companytől (Kalamazoo, Michigan) 55 2. tablazat Baktérium Staphylococcus aureus nr MIC (p/ml) KlindamicinU-57 930E 6685 >25 >25 A klindamicin és az U-57 930E minimális gátló koncentrációja (MIC) Gram-pozitív és Gramnegatív anaerob baktériumokkal szemben 60 4
