187281. lajstromszámú szabadalom • Eljárás linkomicin-származékok előállítására
1 187.281 2 A találmány tárgya eljárás linkomicin-származékok előállítására. A linkomicin antibiotikum jellemzőit és előállítását a 3 086 912 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás írja le. Ezt az antibiotikumot mind az ember-, mint az állatgyógyászatban alkalmazzák. A linkomicin különböző származékaival sok különböző szabadalmi léirás foglalkozik, szerkezetét a (VII) képlet szemlélteti. A találmány szerinti új vegyületeket az (I) általános képlettel jellemezzük. Az (I) általános képletben R, jelentése hirdogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése az (1) képletű metil-7(S)-7-dezoxi-7-klór-l-tio-a-linkozaminid-csoport, R3 jelentése hidrogénatom, metil- vagy hidroxi-etilcsoport. A találmány tárgyát képezi ezen vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóinak az előállítása is. Különösen jelentősek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében Rj jelentése 4-helyzetü 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy ezeknek izomerjei, R2 jelentése a már megadott és a gyűrű 2- vagy 3-helyzetében van, R3 jelentése a már megadott valamint ezeknek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói. A fenti vegyületek fontos prekurzorai a (II) általános képletű vegyületek, amelyekben R, és R2 jelentése a már megadott. Az új származékok szintézisét az a) reakcióvázlat szemlélteti. A hullámos vonalak a reakcióvázlatban a D-cisz- illetve az L-cisz-izomereket jelentik. Eszerint piridin-karbonsav-származékból indulunk ki. A kapott (II1) képletű vegyületet redukáljuk, és így a megfelelő telített vegyületeket kapjuk, amelyeknek egyike az L-cisz-izomer. Ezen kívül az L-transz, D-cisz- és a D-transzizomerek lehetnek jelen. Az említett vegyületek redukált alakjai általában sokkal nagyobb antibakteriális hatásúak mint a telitetlen prekurzoraik. A píperidin-acil-csoport alkalmazásával D-cisz-, L-cisz-, D-transz vagy L-transz-analógokat állíthatunk elő. A legnagyobb antibakteriális aktivitással az L-cisz-izomer rendelkezik. Az új származékok a b) reakcióvázlat szerint is szintetizálhatok, a b) reakcióvázlatban a hullámos vonalak a D-cisz-, L-cisz-, D-transz- vagy L-transzszerkezeteket jelenti. Az L-cisz-szerkezetű (I1) képletű vegyület 5—10- szer olyan aktiv S. aureus és S. hemolyticus baktériumokkal szemben laboratóriumi egér kísérletek alapján, mint klindamicin. A fenti reakció során az (I11) képletű vegyület egyik izomerjét izolálhatjuk, amely a D-cisz vegyület [(I111) képlet]. A D-cisz-szerkezetű vegyület nem olyan hatásos antibakteriális szer, mint az L-cisz vegyület. A találmány szerinti új (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a) valamilyen (III) általános képletű aminosavat- a (III) általános képletben R, jelentése a már megadott, és R3 jelentése hidrogénatom, metilvagy hidroxi-etil-csoport - a (IV) képletű metil-7-(S)-7-dezoxi-7-klór-1 -tioa-linkozaminiddel reagáltatunk, vagy b) az (V) képletű piridin-karbonsav-származékot- a képletben R, és R3 jelentése a már megadott- metil-7(S)-7-dezoxi-7-klór-l-tio-a-linkozaminiddel reagáltatjuk, majd a kapott vegyületet katalitikusán redukáljuk. A (III) általános képletű vegyületek - ahol R, és R3 jelentése a megadott - újak. Ezeket úgy állítjuk elő, hogy valamilyen (VI) általános képletű vegyületet - a (VI) általános képletben R, jelentése a már megadott - a (IV) képletű metil-7(S)-7-dezoxi-7- klór-1 -tio-a-linkozaminiddel reagáltatunk. Az új analógok előállítására alkalmazott módszer ismert eljárás, amelyben a megfelelő savat a cukoraminnal kapcsoljuk össze („Mixed Carboxylic Acid Anhydride Procedure”, Chemistry of The Amino Acids, 2, 970, John Wiley and Sons, Inc. (1961)). Ha telítetlen savat alkalmazunk a kapott telítetlen származékot ismert körülmények között katalitikusán redukáljuk és így állíthatjuk elő a telített származékot. A redukciót például a következő körülmények között folytathatjuk le: H2-nyomás - 5-50 psi katalizátor - platinaoxid (Pt02) oldószer - víz vagy víz + metilalkohol vagy víz + etilalkohol sósav - 10% felesleg idő - 24-48 óra Az 1-4 szénatomos alkilcsoportok a találmány szerint a metil-, az etil-, a propil- és a butilcsoportot, valamint ezeknek elágazó szénláncú izomerjeit foglalják magukban. Az alábbi példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik, anélkül, hogy bármilyen szempontból korlátoznák találmányunkat. A megadott százalékos értékek súlyszázalékot jelentenek, az oldószerelegyeknél az oldószerek arányát térfogatra vonatkoztatjuk. 1. példa Metil-7( S)-7-dezoxi-7-klór-I-tioa-Iinkozaminidhidroklorid-4-cisz-etil'L-pipekolinsavamid ( U~57 930E) előállítása [ (I") képletű vegyület] c) reakcióvázlat 67 g (0,357 mól) 4-etil-piridin-2-karbonsavhidroklorid (C. A. 51,1643a (1957)) és 71,5 g (0,714 mól) trietil-amin 2,5 1 acetonitrilben készített oldatát lehűtjük 10 °C hőmérsékletre és részletekben hozzáadunk 47,6 g (0,354 mól) izobutil-klór-formiátot. A reakcióelegyet (A oldat) 1 órán keresztül keverjük 20 'C hőmérsékleten. 97,7 g metil-7(S)-7- dezoxi-7-klór-l-tio-a-linkozaminid [J. Med. Chem., J2-780, (1969), B. J. Magerlein and F. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
