187273. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-(2-piridil)-tetrahidrotiofén-származékok előállítására
1 187.273 2 Intern., Ed. 2, 144 (1963) szerint állítjuk elő. 2. Egy (Vili) általános képletü vegyületet egy (IX) általános képletű piridinszármazékkal reagáltatunk. A reakciót általában vízmentes szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, elegendő mennyiségű szerves lítiumszármazék, például alkillítium és/vagy lítiumdialkilamid jelenlétében -80 °C és -40 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A találmány b) eljárása értelmében azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R2 hidrogénatomot és R, szubsztituálatlan vagy hidroxilcsoporttal, az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkilamino- vagy dialkilamino- vagy rendcsoporttal szubsztituált 1-15 szénatomos alkilcsoportot jelent, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (IV) általános képletű 2-(2-piridil)-tetrahidrotiofént - ebben a képletben R a fenti jelentésű - szerves lítiumszármazékkal reagáltatunk, majd ezután egy (XI) általános képletű izotiocianáttal - ebben a képletben R, a már megadott jelentésű - reagáltat>k-A reakciót általában vízmentes szerves oldószerben, például hexametilfoszfortriámidban és általában valamely éter, például tetrahidrofurán jelenlétében — 80 °C és -40 °C közötti hőmérsékleten hatjuk végre. Ha R, olyan 1-15 szénatomos alkilcsoportot jelent, amely alkilamino- vagy hidroxilcsoporttal van szubsztituálva, akkor az alkilaminocsoport aminrészét és az alkoholos hidroxilcsoportot előzetesen védeni kell, majd a IV általános képletű tetrahídrotiofénnel való reagáltatás után ezt a védőcsoportot el kell távolítani. A védőcsoport bevitelét és eltávolítását bármely, a molekula többi részét nem befolyásoló ismert módszerrel végrehajthatjuk. Az aminocsoportot például benzil- vagy benziloxikarbonilcsoporttal védhetjük, majd a védőcsoport eltávolítását palládiumszén jelenlétében hidrogénezéssel hajthatjuk végre; vagy másképpen tercbutoxikarbonil- vagy tritilcsoporttal védhetünk, és a védőcsoportot vízmentes közegben acidolízissel távolítjuk el. Az alkoholos hidroxilcsoportot például tetrahidropiranil vagy terc-butilcsoporttal védhetjük, majd a védőcsoportot vizes közegben acetolízissel távolítjuk el. A különösen alkalmas szerves lítiumszármazékok közül megemlítjük a lítium alkilvegyületeit, ilyen például a butillítium és az izopropillítium; továbbá a fenillítiumot vagy a lítium dialkilamidjait, ilyen például a lítiumdietilamid és a lítiumdiizopropilamid. A (IV) általános képletű 2-(2-piridil)-tetrahidrotiofént az előzőekben ismertetett módszerekkel állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű új vegyületeket adott esetben ismert módszerekkel, például kristályosítással, kromatografálással vagy előbb savas, majd bázisos közegben való egymásutáni extrahálással tisztíthatjuk. Azokat az (I) általános képletű új vegyületeket, amelyek képletében R, és R2 közül legalább az egyik aminocsoporttal szubsztituált alkilcsoportot jelent, adott esetben ismert módszerek alkalmazásával savval addíciós sóvá alakíthatjuk. Savakkal alkotott savaddíciós sókká úgy alakíthatók, hogy szerves oldószerben, például alkoholban, ketonban, éterben vagy klórozott szénhidrogénben savvan reagáltatjuk; a keletkezett só kiválik vagy adott esetben az oldat bepárlása után válik ki, és szűréssel vagy dekantálással különítjük el. A találmány szerinti új vegyületeknek, valamint sóiknak, gyenge toxicitásuk mellett különösen értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak. Jelentős fekélyellenes és szekrécióellenes hatást mutatnak, amint ezt a patkányokkal végzett állatkísérletekben perorálisan beadott 1 és 100 mg/kg közötti adagokkal, különösen Rossi és munkatársai módszere [C. R. Soc. Bioi. 150, 2124 (1956)] szerint és Shay és munkatársai módszere [Gastroenterology, 5, 43 (1945)] szerint kimutattuk. Egereknél az 50% halálozást okozó perorális adag (LDS0) általában 300 mg/kg-nál nagyobb volt. Terápiás alkalmazásra az (I) általános képletű vegyületeket bázis vagy adott esetben farmakológiailag elfogadható, azaz a használt adagmennyiségben nem toxikus só alakjában adhatjuk be. A farmakológiailag elfogadható sók közül megemlítjük az ásványi savakkal alkotott savaddíciós sókat, például hidrogénkloridokat, szulfátokat, nitrátokat, foszfátokat vagy a szerves savakkal alkotott sókat, például az acetátokat, propionátokat, szukcinátokat, benzoátokat, fumarátokat, maleátokat, metánszulfonátokat, izatinátokat, teofillinacetátokat, szalicilátokat, fenolftaleinátokat, metilén-bisz-P-oxinaftoátokat vagy az ilyen vegyületek szubsztitúciós származékaival alkotott sókat. Különösen azok az (I) általános képletű vegyületek értékesek, amelyek képletében R hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot, R2 hidrogénatomot és R, hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos szubsztituálatlan alkilcsoportot jelent. Megkülönböztetetten értékesek azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot, R2 hidrogénatomot és R, metilcsoportot vagy hidrogénatomot jelent, nevezetesen ilyen vegyület az N-metil-2-(2-piridil)-2-tetrahidrotiofénkarbotioamid. A következő példák a találmány gyakorlati kivitelezését szemléltetik, de semmiképpen nem korlátozzák. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. A következő példákban a kromatografálásokat 0,063-0,20 mm részecskeméretű kovasavgélen vagy 0,125-0,15 mm részecskeméretű alumíniumoxidon hajtjuk végre. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
