187273. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-(2-piridil)-tetrahidrotiofén-származékok előállítására
1 187.273 2 /. példa 25,5 g 2-(2-piridil)-2-tetrahidrotiofén-karboditiosav-metilészter 360 ml, 83:17 térfogatarányú dietiléter és vízmentes etanol elegyével készült oldatába 25 ’-on 5 óra 45 percig vízmentes ammóniagázt vezetünk be. Ezután a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 15 óra hosszat keverjük, majd 7 óra hosszat újra ammóniagázt vezetünk át rajta. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, 25 ml dietiléterrel mossuk és 20°-on, 20 Torr nyomáson (2,7 kPa) szárítjuk, mire első frakcióként 12 g terméket kapunk. A szüredéket keverés közben 1 óra 30 percig 24°-on ammóniagázzal újra telítjük. A reakcióelegyet 15 óra hosszat 20°-on állni hagyjuk, majd keverés közben 24°-on 6 óra hosszat ismét ammóniagázt vezetünk be. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, 25 ml dietiléterrel mossuk, és 20°-on, 20 Torr nyomáson (2,7 kPa) szárítjuk. A kapott 5 g termékhez hozzáadjuk az első frakcióként kapott 12 g terméket, és az egészet 400 ml forró acetonitrilben feloldjuk. Az oldathoz 0,3 g aktív szenet adunk, forrón szűrjük, és a szüredéket lehűlése után 1 óra hosszat 0°-on hütjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, és 20°-on 20 Torr nyomáson (2,7 kPa) szárítjuk. A kapott 14,5 g terméket 350 ml forró acetonitrilben oldjuk, forrón szűrjük, majd a szüredéket lehűlése után 1 óra hosszat 0°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, 25 ml acetonitrillel mosva és 60°-on 1 Torr nyomáson (0,13 kPa) szárítva, 12,8 g 2-(2-piridil)-2-tetrahidrotiofén-karbotioamidot kapunk. Olvadáspontja 192°. A 2-(2-piridil)-2-tetrahidrotiofén-karboditiosavmetilésztert a következő módon állíthatjuk elő: Hexánban oldott 1,6 mólos n-butillítium 432 ml oldatát argonatmoszférában tarta - 65°-on hűtjük, és 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 320 ml 47:53 térfogatarányú hexametilfoszfortriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyét. Ezután 18 perc alatt hozzáadjuk 66 g 2-(2-piridil)-tetrahidrotiofén 320 ml, 47:53 térfogatarányú hexametilfoszfortriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatát. A reakcióelegyet -65°-on 15 percig keverjük, majd 15 perc alatt hozzáadjuk 53 g széndiszulfid 300 ml, 47:53 térfogatarányú hexametilfoszfortriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatát; 5 percig -60°-on keverjük, majd 30 perc alatt -60°-on hozzáadjuk, 98,6 g metiljodid 300 ml, 47:53 térfogatarányú hexametilfoszfortriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet 1 óra hosszat ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd lassan + 15°-ra felmelegedni hagyva, 35 percig továbbkeverjük. A reakcióelegyhez 2000 ml desztillált vizet adunk, és összesen 1800 ml etilacetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat összesen 6000 ml desztillált vízzel háromszor mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és szűréssel elválasztjuk. A szüredéket bepárolva, 145 g barna olajat kapunk. Ennek az olajnak 135 g-ját 6,5 cm átmérőjű oszlopban levő, 1100 g semleges kovasavgélen kromatografáljuk; 3500 ml metilénkloríddai eluáljuk és 500 ml-es frakciókat szedünk. A 6. és 7, frakciókat egyesítve, bepároljuk. A kapott 38 g maradékot 150 ml forró izopropiléterben oldjuk, az oldathoz hozzáadunk 0,5 g aktív szenet, forrón szűrjük és a szüredéket lehűlése után 1 óra hosszat 0°-on állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, 12 ml izopropiléterrel, majd összesen 24 ml petroléterrel kétszer mosva és 20 Torr nyomáson (2,7 kPa) 20°on szárítva, 30 g terméket kapunk. Ennek a terméknek 15 g-ját 80 ml forró izopropiléterben oldjuk, az oldathoz 0,3 g aktív szenet adunk, forrón szűrjük és a szüredéket lehűlése után 1 óra hosszat 0°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, 10 ml izopropiléterrel, majd összesen 20 ml petroléterrel kétszer mosva és 1 Torr nyomáson (0,13 kPa) 20°-on szárítva, 12,4 g 2-(2-píridil)-2- tetrahidrotiofén-karboditiosav-metilésztert kapunk. Olvadáspontja 64°. A 2-(2-piridil)-tetrahidrotiofént a következő módszerek egyikével állíthatjuk elő: a) 330 g (2-piridil-metil)-(3-klór-propíl)-szulfid 400 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát 25°-on 20 perc alatt hozzácsepegtetjük 283 g kálium-terc-butilészter 428 ml hexametilfoszfortriamid és 2300 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatához. A reakcióelegyet 1 óra hoszszat keverjük, majd 4200 ml desztillált víz és 2500 ml dietiléter elegyébe öntjük. Dekantálás után a vizes fázist 1700 ml dietiléterrel újraextraháljuk. A díetiléteres kivonatokat egyesítjük, összesen 12 600 ml desztillált vízzel háromszor mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk, mire barna olaj alakjában 189 g 2-(2-piridil)-tetrahidrotiofént kapunk. (Kovasavgél-vékonyrétegen kromatografálva és 50:5 térfogatarányú etilacetátciklohexán-eleggyel futtatva, Rf értéke: 0,56.) b) 152 g diizopropilamin 500 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 940 ml, 1,6 mólos n-butillítium - 50°on hűtött, hexános oldatához. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, majd - 70°-on való hűtés közben 25 perc alatt hozzácsepegtetjük 62,5 g 2-piridilmetántiol és 84 g 1-bróm-3-klór-propán elegyének 1000 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet -70°-on egy óra 30 percig keverjük, majd 30 perc alatt keverés közben a hőmérsékletet -70°-ról +5°-ra hagyjuk emelkedni. A reakcióelegyhez 2500 ml desztillált vizet adunk, és összesen 2500 ml dietiléterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített kivonatokat összesen 7500 ml desztillált vízzel háromszor mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk, mire 75,5 g barna olajat kapunk. Ennek az olajnak 68 g-ját 4,6 cm átmérőjű oszlopban levő, 350 g semleges kovasavgélen kromatografáljuk. Egymás után 10 000 ml metilén-kloriddal 2000 ml, 95:5 térfoga5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
