187271. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vérnyomáscsökkentő hatású gyógyszerkészítmény előállítására
1 187 271 2 A találmány tárgya eljárás magas vérnyomás kezelésére alkalmas új gyógyszerkészítmények előállítására. Különböző eredetű magas vérnyomást és kezelésükre különféle, a magas vérnyomást csökkentő hatóanyagot ismerünk, de ezeknek a hatóanyagoknak hátrányos hatásaik is vannak. A magas vérnyomás kezelésére sikerrel alkalmaztak például só- és vizelethajtó-, valamint ß-adrenoceptor-gätlo szereket, igy a pindololt, valamint perifériás értágítókat. A 6-benzoil-3-hidrazino-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-c]piridazin-3[2H]on a magas vérnyomást csökkentő, perifériás értágító hatású szer, amelynek klinikai vizsgálatát a közelmúltban végezték el, és amely mint BQ-708 jelű vegyület ismert; nemzetközi szabad neve endralazin (168 682 számú magyar szabadalmi leírás). A klinikai vizsgálatoknál meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy ha a) endralazin, b) egy só- és vizelethajtó szer, valamint c) pindolol [4-(2-hidroxi-3-izopropil-aminopropoxi)-indol; The Merck Index, 9. kiadás, 7240) hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítményeket egyidejűleg adjuk be, előnyös vérnyomáscsökkentő hatás érhető el; így a közepes, illetve súlyos magas vérnyomás például olyan esetekben is sikerrel kezelhető, amikor a ß-andrenoceptorgátló- és/vagy a só-, illetve vizelethajtó szeres kezelés eredménye nem kielégítő. Az előnyös tulajdonságok körébe tartozik többek között a hatás gyors bekövetkezése és a nagy hatékonyság. Ezek a tulajdonságok az a), b) és c) hatóanyag hatékonysága alapján várhatóknál sokkal előnyösebbek is. A találmány szerinti gyógyszerkészítményt a betegek szervezete jól elviseli, és meglepően kevés ödémát, szapora szívverést, valamint a perifériás értágításra jellemző egyéb, nem kívánt mellékhatást okoz. A találmány tárgya tehát olyan gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek hatóanyagként a) 6-benzoil-3-hidrazino-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-c]piridazin-3[2H]-on-t (endralazin), b) egy só- és vizelethajtó szert, valamint 4-(2-hidroxi-3-izopropil-amino-propoxi)-indolt (pindolol) tartalmaznak. Ilyen gyógyszerkészítmények ismert módon, a galenikus készítmények’előállításának ismert módszerei szerint, kivánt esetben megfelelő gyógyszerészeti hordozó-, illetve segédanyagok felhasználásával állíthatók elő. Például az a), b) és c) hatóanyagokat összekeverhetjük. Mivel az endralazin hatásának időtartama általában rövidebb, mint a pindololé, az endralazint előnyösen késleltető hatást biztosító anyagba, például viaszba ágyazzuk. Az endralazin nedvességre érzékeny, így előnyösen vízmentes galenikus módszereket alkalmazunk, és a következő gyógyszerészeti hordozó-, illetve segédanyagokat használhatjuk fel: tejcukot, polivinilpirrolidon, kolloid szilicium-dioxid, talkum, és előnyösen kalcium-szulfát, kukoricakeményítő és magnézium-sztearát. A b) és c) hatóanyagokat ezekkel és más ismert gyógyszerészeti hordozó-, illetve segédanyagokkal, például hígítószerekkel, töltőanyagokkal, granulálószerekkel, szétesést elősegítő szerekkel, kötőanyagokkal, csúsztatóanyagokkal, szinezőanyagokkal és stabilizálószerekkel keverhetjük össze. A találmány tárgya a fenti gyógyszerkészítmények előállításának az a módszere is, amelynek lényege, hogy az a), b) és c) hatóanyagot egymással összedolgozzuk. Kívánt esetben az a) hatóanyagot úgy dolgozzuk fel, hogy a gyomor- és bélnedvekben lassabban váljék szabaddá, mint a c) hatóanyag. A gyógyszerkészítményeket előnyösen szilárd alakban, például granulátum, pirulák, kapszulák, drazsék vagy tabletták alakjában állítjuk elő. Előnyösek az egységnyi adagok, különösen előnyösek a bevont tabletták, amelyek egy magból, amely az a) hatóanyagot tartalmazza, és a hatóanyag késleltetett felszabadulását biztosítja, valamint egy külső, a b) és c) hatóanyagot tartalmazó rétegből áll, és ebből e két utóbbi hatóanyag az a) hatóanyag felszabadulása előtt kerül a gyomor- és bélnedvekbe. A b) hatóanyag egy só- és vizelethajtószer. Alkalmas só- és vizelethajtó szerek például: 2-aminomeiil-4-terc-butil-6-jódfenol (MK 447); bendroflumetiazid; benztiazid; bumetanid; klórtiazid; klórtalidon; klopamid; ciklotiazid; etakrinsav; furoszemid; hidrobenztiazid; hidroklórtiazid; hidroflumetiazid; meticiklotiazid; metolazon; politiazid; kvinetazon; tikrinafén; triklórmetiazid. Különösen alkalmas só- és vizelethajtó szer a hidroklórtiazid és a metolazon. Különösen előnyös eredmények tapasztalhatók olyan só- és vizelethajtó szerek alkalmazásánál, amelyek viszonylag kis káli um veszteséget okoznak, például különösen klopamid alkalmazásánál. A hatóanyagokat alkalmazhatjuk szabad vegyület vagy farmakológiai szempontból elviselhető só, például savaddíciós só formájában. Savaddíciós sók előállításához alkalmas savak például a sósav, fumársav, metánszulfonsav, hidrogénbromid, kénsav és maleinsav. Célszerűen az endralazint metánszulfonát só, a pindololt, valamint a só- és vizelethajtó szert is szabad bázis formájában alkalmazzuk. Az a), b) és c) hatóanyagok farmakológiai szemportból elviselhető sóinak aktivitása általában azonos nagyságrendű a megfelelő szabad vegyület aktivitásával. Az a), b) és c) hatóanyagok megadott mennyiségei a szabad vegyületre vonatkoznak, hacsak nincs másképpen féltüntetve. A súlyszerinti mennyiség-arányokra is ugyanez érvényes. Az a), b) és c) hatóanyag egyidejű és kombinált beadása alkalmas a magas vérnyomás kezelésére. Ezt a klinikai sorozatvizsgálatok is bizonyítják. Az egyik kísérlet során 56 közepes, illetve súlyos magas vérnyomásban szenvedő beteget naponta 2,5-20 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
