187258. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vérnyomáscsökkentő hatású vegyületek előállítására
17 187258 18 módon nyert N^'-ciklopentil-karbonil-K''-tercier-butoxi-karbonil-L-lizin-( N-hidroxi-szukciniraid)-észter 2 ml dioxánnal készült oldatát, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A dioxánt csökkentett nyomáson, 35 °C hőmérsékleten ledesztilláljuk, a maradék elegyhez hozzáadunk 10 ml etil-acetátot, lehűtjük, 0,1 normál sósav-oldattal pH = 2-re savanyítjuk, és a vizes fázist elöntjük. A szerves fázist jeges vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vizmentes magnézium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éter és 30-60 °C forrpontú petroléter elegyéból kristályosítjuk, ily módon fehér színű, kristályos anyag formájában 95 mg terméket nyerünk, op.: 90-92 °C. A terméket pH = 1,9-nél és 5,0-nél papír-elektroforézissel vizsgálva, valamint az 1., 2., 3. és 4. számú futtatóelegyben vékonyrétegen kromatografálva egységesnek mutatkozik. Analízis: számított: C: 63,78; H: 8,03; N: 8,58%; talált: C: 63,40; H: 8,07; N: 8,34%. Rn = 0,66, Re = 0,67, Ra = 0,645, Rf4 = 0,76 59. példa N-[3-(N^-Ciklopentil-karbonil-N^-tercier-butoxi-karbonil-L-lizil-L-fenil-alanil--merkapto)-2~D-metil-propionil]-L-prolin 73,5 mg, az 58. példában leirt módon nyert N^-ciklopentil-karbonil-N^-tercier-butoxi-karbonil-L-lizil-L-fenil-alanin 0,5 ml kétszer desztillált dimetil-formamiddal készült oldatához -20 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 26 mg l,l’-karbonil-diimidazol 1,0 ml dimetil-formamiddal készült, lehűtött oldatát. Az elegyet 2 órán át -10 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadjuk 36 rag N-(3-merkapto-2-D-metil-propionil)-L-prolin 1 ml dimetil-formamiddal készült, N-etil-morfolinnal semlegesített, lehűtött oldatát. Az elegyet további 1 órán át -10 °C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni. Az oldószert csökkentett nyomáson, 40 °C hőmérsékleten ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk etil-acetátban. Az oldatot jeges fürdőben lehűtjük, 1 normál citromsav-oldattal, majd telitett nátrium-klorid-oldattal háromszor mossuk. Utána vízmentes magnézium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A terméket oszlopkromatográfiás módszerrel (Sephadex LH-20t-, oszlopméret: 1,2 x 95 cm, eluens: tetrahidro-furán és izopropanol 3 : 7 térfogatarányú elegye) tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon a cim szerinti vegyülethez jutunk. Nevének rövidítése: N-[3-(N*-cpc-N£-Boc-L-Lys~L-Phe-S)-2-D-metil-propionil]-L-Pro. 60. példa N-[3-(N~ -Ciklopentil-karbonil-L-lizil-L-fenil-alanil-merkapto)-2-D-metil-propionil]-L-prolin A lizin C-amirio-csoportjáról úgy távolitjuk el a tercier-butoxi-karbonil-csoportot, hogy 30 mg, az 59. példában leírt módon nyert N-[3-(NT -ciklopentil-karbonil-N^-tercier-butoxi-karbonil-L-lizil-L-fenil-alanil-merkapto)-2-D-metil-propionil]-L-prolin, 50 m1 anizol és 200 m1 trifluor-ecetsav elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az anizolt és a trifluor-ecetsavat csökkentett nyomáson, 35 °C hőmérsékleten ledesztilláljuk, és a maradékot vizmentes dietil-éterrel eldörzsöljük. A terméket folyadék-kromatográfiás úton (Sephadex G-101*, oszlopméret: 1,2 x 95 cm, eluens: 5%-os ecetsav-oldat) tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesitjük, és fagyasztva szárítjuk. Ily módon a cim szerinti vegyületet nyerjük. Nevének rövidítése: N-[3-(N‘“-cpc-L-Lys-L-Phe-S)-2-D-metil-propionil]-L-Pro. Rf3 = 0,16, Rh = 0,52, Rf (etilacetát-ecetsav-butanol-viz 1 : 1 : 1 : 1) = 0,52 61-68. példa Lényegében az 58., 59. és 60. példákban leirt módon eljárva, de az 58. példában használt L-fenil-alanin helyett glicint, L-alanint, L-triptofánt, L-tirozint, L-izoleucint, L-leucint, L-hisztidint vagy L-valint használva állítjuk elő a következő vegyületeket: Példa Vegyület száma 61. N-[3-(N“-ciklopentil-karbonil-L-lizil-glicil-merkapto)-2-D-metil-propionil]-L-prolin 62. N—[ 3—{N^-ciklopentil- karbonil- L-lizil-L-triptofil-merkapto)-2-D-metil-propionil]-L-prolin 63. N-[3-(N'’-ciklopentil-karbonil-L-lizil-L-tirozil-merkapto)-2-D-metil-propionil]-L-prolin 64. N-O-ÍN^-ciklopentil-karbonil-L-lizil-L-izoleucil-merkapto)-2-D-metil-propionill-L-prolin 65. N-[3-(N"-ciklopentil-karbonil-L-lizil-L-leucil-merkapto)-2-D-metil-propionil J— L— prolin 66. N-[3-(N"-ciklopentil-karbonil-L-lizil-L-hisztidil-merkapto)-2-D-metil-propionil]-L-prolin 67. N-[3-(N'-ciklopentil-karbonil-L-lizil-L-valil-merkapto)-2-D-metil-propionil]-L-prolin 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
