187258. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vérnyomáscsökkentő hatású vegyületek előállítására
19 187258 20 68. N-[3-(N^-ciklopentil-karbonil-L-lizil-L-alanil-merkapto)-2-D-metil-propionil]-L-prolin. 69. példa Lényegében az 59. és 60. példában leírt módon eljárva, de az 59. és 61-68. példákban használt N-(3-merkapto-2-D-metil-propionil)-L-prolin helyett a 3-12. példákban leírt módon nyert vegyületeket használva állítjuk elő a megfelelő L-3,4-dehidro-prolin-, D,L-3,4- -dehidro-prolin-, L-3-hidroxi-prolin-, L-4- -hidroxi-prolin- és L-tiadiazolidin-származékokat. 70. példa Lényegében az 55-57. példákban leírt módon eljárva, de az 55. példában használt ciklopentán-karbonsav helyett piro-L-glutaminsavat használva állítjuk elő az tf^-piro-L-glutamil-N^-tercier-butoxi-karbonil-L-lizin-(N-hidroxi-szukcinimid)-észtert. Ezután lényegében az 58-69. példákban leírt módon eljárva, de az 58. példában használt N^-cpc-Nf -Boc-L-Lys-(N-hidroxi-szukcinimid)-észter helyett a fenti N^-piro-L-glutamil-N^-Boc-L-Lys-(N-hidroxi-szukcinimid)-észter helyett a fenti N^-piro-L-glutamil-N^-tercier-butoxi-karbonil-L-lizin-(N-hidroxi-szukcinimid)-észtert használva állítjuk elő a megfelelő piro-L-glutamil-származékokat. 71. példa Piro-L-glutamil-L-fenil-alanin-benzil-észter 0,52 g piro-L-glutaminsav, 1,72 g L-fenil-alanin-benzil-észter-toluol-szulfonát és 0,55 ml N-etil-morfolin 5 ml dimetil-formamid és 20 ml diklór-metán elegyével készült oldatához jeges fürdőben keverve hozzáadjuk 0,826 g diciklohexil-karbodiimid 2 ml diklór-metánnal készült oldatát. Az elegyet 1 órán át jeges fürdőben, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, és etil-acetáttal mossuk. Az egyesített szűrletröl és mosófolyadékról az oldószert csökkentett nyomáson, 40 °C hőmérsékleten ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 25 ml etil-acetátban, és az oldatot semlegesre mossuk. Vízmentes magnézium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot izopropanol és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk, ily módon fehér színű, tűs kristályok formájában 1,01 g terméket nyerünk, op.: 103-104,5 °C. A termék valamennyi alkalmazott elektroforézis- és vékonyréteg-kromatográfiás rendszerben egységesnek mutatkozik. Analízis: számított: C: 68,84; H: 6,05; N: 7,64%; talált: C: 68,58; H: 6,05; N: 7,56%. Rfi = 0,69, Rrc = 0,61, Rn = 0,66 72. példa Piro-L-glutamil-L-fenil-alanin A benzil-észter-csoport eltávolítása céljából 1,0 g, a 71. példában leírt módon nyert piro-L-glutamil-L-fenil-alanin-benzil-észtert 15 ml etánolban, 150 mg 10 súly%-os csontszenes palládium katalizátor és 0,15 ml ecetsav jelenlétében 1,4 kg/cm2 nyomáson éjszakán át hidrogénezünk. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletröl az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot izopropanol és benzol elegyéből kristályosítjuk, ily módon fehér színű, kristályos anyag formájában 402 mg terméket nyerünk, op.: 147-149 °C. A terméket pH = 1,9-nél és 5,0- -nél elektroforézissel vizsgálva, valamint az 1., 2. és 3. számú futtatóelegyben vékonyrétegen kromatografálva egységesnek mutatkozik. Rn = 0,28, Rrc = 0,35, Rn = 0,51 Analízis: számított: C: 60,86; H: 5,84; N: 10,14%; talált: C: 60,37; H: 5,85; N: 9,98%. 73. példa N-[3-(Piro-L-glutamil-L-fenil-alanil-merkapto)-2-D-inetil-propionil]-L-prolin 139 mg, a 72. példában leírt módon nyert piro-L-glutamil-L-fenil-alanin 0,5 ml dietil-formamiddal készült oldatához -15 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 87 mg l,l’-karbonil-diimidazol 1,0 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, és az elegyet -10 °C hőmérsékleten keverjük. Utána hozzáadjuk 119,5 mg N-(3-merkapto-2-D-metil-propionil)-L-prolin és 0,072 ml N-etil-morfolin 1 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet további 1 órán ét -10 °C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni. A dimetil-formamidot csökkentett nyomáson, 40 °C hőmérsékleten ledesztilláljuk, és a maradékhoz 7 ml etil-acetátot és 2 ml normál citromsav-oldutot adunk. A szerves fázist 1 normál citromsav-oldattal kétszer, majd telitett nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
