187258. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vérnyomáscsökkentő hatású vegyületek előállítására
7 187258 8 tiszta, színtelen olaj formájában nyerjük a terméket, hozam: körülbelül 87%. Vékonyrétegkromatográfiásan a termék ötféle futtató elegyben futtatva egységesnek bizonyul. Rfl = 0,78, Rn = 0,80, Ro = 0,69 3. példa N-(3-Merkapto-propanoil)-L-prolin 0,5 g, a 2. példában leirt módon nyert N-(3-acetilmerkapto-propionil-L-tercier-butil-észtert nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten összekeverünk 4,5 ml 5,5 mólos metanolos ammónia-oldattal, és az elegyet 1 órán át állni hagyjuk. Utána az oldószert 25 °C-on ledesztilláljuk, majd a maradékot még kétszer feloldjuk metanolban, és a metanolt ismételten ledesztilláljuk. A tiszta, olajos maradékot feloldjuk dietil-éterben, az oldatot 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal kétszer, majd telitett nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A tiszta, olajos termék három különböző vékonyrétegkromatográfiás futtatóelegyben egységes anyagként fut. A tercier-butil-észter védőcsoportot anizolban trifluor-ecetsavval kezelve távoli tjük el. Rfl = 0,78, Rn = 0,80, Rfa = 0,70 4-6. példa Lényegében a 2. és 3. példában leirt módon eljárva, de 3-acetilmerkapto-propionsav helyett 2-acetilmerkapto-propionsavat, 3- -acetilmerkapto-2-D-metil-propionsavat, illetve 3-acetilmerkapto-2-D,L-metil-propionsavat használva nyerjük az alábbi vegyületeket. Ha először anizolban trifluor-ecetsavval lehasitjuk a tercier-butil-észter védöcsoportot, akkor az optikai izomerek szétválasztását elvégezhetjük a diciklohexil-amin-sókon keresztül. Ezután második lépésként a 3. példában leirt módon, metanolos ammóniával lehasithatjuk az acetil védöcsoportot. Példa Vegyület 4. N-(2-raerkapto-propionil)-L-prolin 5. N-(3-merkapto-2-D-metil-propionil)-L- prolin 6. N-(3-merkapto-2-D,L-metil-propionil)-L-prolin. 7. példa N-(3-Merkapto-2-metil-propionil)-L-3,4--dehidro-prolin 1 millimól L-3,4-dehidro-prolin U3Pro) feloldunk dimetil-formamidban, az oldatot -15 °C hőmérsékletre hütjük, és 1 egyenértéknyi mennyiségű N-etil-morfolin hozzáadásával semlegesítjük. Egy másik edényben 1 egyenértéknyi mennyiségű 3-acetilmerkapto-2-metil-propionsavat -10 °C hőmérsékleten vele azonos térfogatú dimetil-formamiddal összekeverünk, hozzáadunk 1,1 egyenértéknyi mennyiségű l.l’-karbonil-diimidazolt, és az elegyet 1 órán át kevertetjük. Utána -10 °C hőmérsékleten hozzáadjuk az első, dehidro-prolint tartalmazó oldatot, és az elegyet további 1 órán ét -10 °C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az oldószert csökkentett nyomáson, 40 °C hőmérsékleten ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 25 ml etil-acetátban, hozzáadunk 2 ml 1 normál citromsav-oldatot, a két fázist összekeverjük, majd hagyjuk szétválni. A fázisokat választótölcsérben elválasztjuk, a szerves fázist még kétszer 2 ml 1 normál citromsav-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton megszáritjuk. A szárítószert kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot valamely apoláros oldószerben, mint például benzolban, feloldjuk és kristályosítjuk. Ily módon N-(3-acetilmerkapto-2-D,L-metil-propionil)-L-3,4-dehidro-prolint nyerünk. Ha a 2- -D-metil-izomert kívánjuk előállítani, akkor e célból a maradékot feloldjuk körülbelül 3 ml acetonitrilben, és az oldathoz 40 °C hőmérsékleten hozzáadunk egy egyenértéknyi mennyiségű diciklohexil-amint, majd az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált kristályos anyagot kiszűrjük, és acetonitrillel háromszor kimossuk. Ha további tisztítás szükséges, ezt a sót izopropanolból át lehet kristályosítani. Az acetil védőcsoportot a 3. példában leirt módon távolitjuk el. Rf(2) = 0,68, Rf(3) = 0,70 8-11. példa Lényegében a 7. példában leirt módon eljárva, de L-3,4-dehidro-prolin helyett D,L-3,4-dehidro-prolint, L-3-hidroxi-prolint, L-4-hidroxi-prolint vagy L-tiazolidint használva nyerjük az alábbi vegyületeket: Példa Vegyület 8. N- ( 3-merkapto-2-D-metil-propionil )-D,L-3,4-dehidro-prolin 9. N- ( 3-mer kapto-2-D-metil-propionil )- L-3-hidroxi-prolin 10. N-(3-merkapto-2-D-metil-propionil)-L-4-hidroxi-prolin 11. N-(3-merkapto-2-D-metil-propionil)-L-tiazolidin. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
