187258. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vérnyomáscsökkentő hatású vegyületek előállítására
9 187258 10 Lényegében a 7-11. példákban leírt módon eljárva, de 3-acetilmerkapto-2-metil-propionsav helyett 3-acetilmerkapto-propionsavat vagy 2-acetilmerkapto-propionsavat használva állítjuk elő a megfelelő L-3,4-de~ hidro-prolin-, D,L-3,4-dehidro-prolin-, L-3~ - híd roxi-prolin-, L-4-hidroxi-prolin- és L-tiazolidin-származékokat. 12. példa 13. példa N-[3-(N-Acetil-L-fenil-alanil-merkapto)--2-D-metil-propionil]-L-prolin 41,5 mg N-acetil-L-fenil-alanin 0,5 ml kétszer desztillált dimetil-formamiddal készült oldatához -20 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 35 ml l.l’-karbonil-diimidazol 1,0 ml dimetil-formamiddal készült hideg oldatát, és az elegyet két órán ét -10 °C hőmérsékleten kevertetjük. Utána hozzáadjuk 48 mg N—(3— -merkapto-2-D-metil-propionil)-L-prolin 1 ml dimetil-formamiddal készült, N-etil-morfolinnal semlegesített oldatát, az elegyet további 1 órán át -10 °C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az oldószert csökkentett nyomáson, 40 °C hőmérsékleten ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk etil-acetátban. Az oldatot jeges vízzel lehűtjük, és 0,1 normál sósav-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal háromszor mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot egy Sephadex LH-20t“-mel töltött, 1,2 x 95 cm méretű oszlopon kromatografáljuk, eluensként izopropanolt használunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 25,5 mg cím szerinti vegyületet nyerünk. A termék vékonyrétegkromatográfiásan az 1., 2., 3. és 5. számú futtató elegyben futtatva egységes anyagként viselkedik. Rn = 0,47, Re = 0,65, Rn = 0,45 14-21. példa Lényegében a 13. példában leírt módon eljárva, de N-acetil-fenil-alanin helyett N~ -acetil-glicint, N-acetil-alanint, N-acetil-triptofánt, N-acetil-tirozint, N-acetil-izoleucint, N-acetil-leucint, N-acetil-hisztidint vagy N-acetil-valint használva állítjuk elő a következő vegyületeket: Példa Vegyület 14. N-[3-(N-acetil-glicil-merkapto)-2-D-metil-propionil]-L-prolin 15. N-[3-(N-acetil-L-triptofil-merkapto)-2- -D-metil-propionil]-L-prolin 16. N-[3-(N-acetil-L-tirozil-merkapto)-2- -D-metil-propionil]-L-prolin 17. N-[3-(N-acetil-L-izoleucil-merkapto)-2- -D-metil-propionil]-L-prolin 18. N-l3-(N-acetil-L-leucil-merkapto)-2-B-metil-propionil]-L-prolin 19. N-[3-(N-acetil-L-hisztidil-merkapto)-2- -D-metil-propionil]-L-prolin 20. N-[3-(N-acetil-L-valil-merkapto)-2-D-metil-propionil]-L-prolin 21. N-[3-(N-acetil-L-alanil-merkapto)-2-D-metil-propionil]-L-prolin. 22. példa Lényegében a 13. példában leírt módon eljárva, de a 13-21. példákban használt N-(3- -merkapto-2-D-metil-propionil)-L-prolin helyett a 3-12. példákban leírt módon nyert termékeket használva állítjuk elő a megfelelő L-3,4-dehidro-prolin-, D,L-3,4-dehidro-prolin-, L-3-hidroxi-prolin-, L-4-hidroxi-prolin- és L-tiazolidin-származékokat. 23. példa Lényegében a 13. példában leírt módon eljárva, de a 13-22. példákban használt N-acetil-származékok helyett az L-fenil-alanin, glicin, L-alanin, L-triptofán, L-tirozin, L-izoleucin, L-leucin, L-hisztidin és az L-valin N-formil-, N-propionil-, N-butiril-, N-fenil-acetil- vagy N-fenil-propionil-származékát használva állítjuk elő a megfelelő formil-, propionil-, butiril-, fenil-acetil- és fenil-propanoil-származékokat. 24. példa N-[3-(N-tercier-Butoxi-karbonil-L-fenil--alanil-merkapto)-2-D-metil-propionil]-L-prolin 133 mg N-tercier-butoxi-karbonil-L-fenil-alanin (N-Boc-L-Phe) 0,5 ml kétszer desztillált dimetil-formamiddal készült oldatát aceton és szárazjég elegyével -20 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadjuk 87 mg 1,1*— -karbonil-diimidazol 1 ml dimetil-formamiddal készült, hideg oldatát. Az elegyet 2 órán át -10 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadjuk 119,5 mg N-(3-merkapto-2-D-metil-propionil)-L-prolin 1 ml dimetil-formamiddal készült, N-etil-morfolinnal semlegesített oldatát. Utána az elegyet N-etil-morfolinnal semlegesítjük, majd további 1 órán át -10 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni, az oldószert csökkentett nyomáson, 40 °C hőmérsékleten ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk etil— -acetátban. A jeges fürdőben lehűtött oldatot 0,1 normál sósav-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal háromszor mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszáritjuk, és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 G
