187258. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vérnyomáscsökkentő hatású vegyületek előállítására
3 187258 4 A találmány tárgya eljárás vérnyomáscsökkentő hatású angiotenzint átalakító enzimgátló peptid-származékok előállítására. Az angiotenzint átalakító enzimnek (angiotensin converting enzymei a továbbiakban ACE), ennek a peptidil-dipeptid-hidroláz enzimnek központi szerepe van a magas vérnyomásos állapot élettani folyamataiban. Ez az enzim az Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu összetételű angiotenzin I-et a C-terminálison lévő His-Leu fragmens lehasitásával angiotenzin Il-vé tudja alakítani. A jelen szabadalmi leírásban a következő jelöléseket használjuk; Alá L-alanin Arg L-arginin Asp L-aszparaginsav <Glu piro-L-glutaminsav Gly glicin Hip hippursav (N-benzoil-glicin) His L-hisztidin Ile L-izoleucin Leu L-leucin Phe L-fenil-alanin Pro L-prolin Û Pro L, 3,4-dehidro-prolin Ser L-szerin Trp L-triptofán Tyr L-tirozin Val L-valin ACE angiotenzint átalakító enzim Hepes N-(2’-hidroxi-etil)-piperazin-N'-(2”-etánszulfonsav) Az angiotenzin I a renin nevű enzim hatására keletkezik, a renin egy endopeptidáz, amely a vesében, más szövetekben és a plazmában van jelen, és hatását a szérumban lévő oc-2 globulinra fejti ki. Egyes, a vérben található peptidek befolyást gyakorolnak a vérnyomásra. Az egyik ilyen peptid, az angiotenzin II, erős presszor (a vérnyomást emelő) szer. Egy másik ilyen peptid, az Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg összetételű nonapeptid, más néven bradykinin, erős depresszor (a vérnyomást süllyesztő) szer. Az angiotenzin II, közvetlen presszor hatásán kívül, az aldoszteron felszabadulását is serkenti, az aldoszteron viszont azáltal emeli a vérnyomást, hogy viszszatartja a sejten kivüli sókat és folyadékot. Egészséges emberek vérében mérhető menynyiségű angiotenzin II van. Renális hipertenzióban (vese-eredetű magas vérnyomásban) szenvedő betegek vérében azonban koncentrációja nagyobb. Az angiotenzint átalakító enzim (ACE) aktivitás-szintje mind egészséges, mind beteg emberek vérében általában magasabb, mint a mérhető angiotenzin II-szint fenntartásához szükséges érték. Azt találtuk, hogy magas vérnyomásban szenvedő betegeknél jelentős vérnyomás-csökkenést lehet elérni, ha az ACE-t gátló anyagokkal kezeljük őket [Gavras, I. és munkatársai, New Engl. J. Med. 291, 817 (1974)]. A találmány tárgya eljárás az új I általános képletű, ahol R jelentése hidrogénatom, formil-, acetil-, propionil-, butiril-, fenil-acetil-, fenil-propionil-, benzoil-, ciklopentil-karbonil-, tercier-butoxi-karbonil-, ciklopentil-karbonil-L-lizil- vagy piro-L-glutamilcsoport; A jelentése L-fenil-alanil-, glicil—, L-ala-nil-, L-triptofil-, L-tirozil-, L-izoleucíl-, L-leucil-, L-hisztidil- vagy L-valil-csoport, ahol bármely fenti csoport oc-amino-csoportja amidkötéssel kapcsolódik az R csoporthoz; Rí jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; Rz jelentése L-prolil-, L-3,4-dehidro-prolil, D,L-3,4-dehidro-prolil-csoport, ahol bármely fenti csoport iminocsoportja ímidkötéssel kapcsolódik a mellette lévő karbonilcsoporthoz; és n jelentése 0 vagy 1, azzal a megkötéssel, hogy ha n jelentése 0, akkor Rí jelentése metilcsoport, az angiotenzint átalakító enzimet gátló vegyületek előállítására. A jelen szabadalmi leírásban említett valamennyi aminosav L-konfigurációjú, kivéve, ahol külön másképp jelöljük. Az itt leirt vegyületek gátolják az angiotenzint átalakító enzimet, és orálisan (szájon át) adagolt vérnyomáscsökkentő szerekként alkalmazhatjuk őket. A jelen találmány szerinti vegyületek ACE-gátló hatásának felfedezése révén sajátos, új módon tervezhetjük meg az ACE-gátló vegyületeket. Habár sok, már korábban leírt ACE-gátló hatású vegyület szintén prolin-származék, a prolint más aminosavakkal helyettesítve ugyancsak hatékony ACE-gátló vegyületeket nyerhetünk. A prolint argininnel, fenil-alaninnal és alaninnal helyettesíthetjük, tehát a helyettesítést nem lehet valamilyen határozott irányban végezni. Többféle vegyületben vizsgálták már, milyen eredménnyel lehet a prolint L-3,4-dehidro-prolinnal helyettesíteni. Ha a bradykinin 7-es helyzetébe L-3,4-dehidro-prolint építettek be, a bradykininnél sokkal gyengébb hatású vegyülethez jutottak [lásd Fischer, G. H. és munkatársai, Arch. Biochem. Biphys. 189, 81 (1978)]. Másrészt, ha L-3,4- -dehidro-prolint építettek be a BPP&» jelzésű ACE-inhibitor 3-as, 5-ös vagy 9-es helyzetébe, akkor a gátló hatás az eredeti molekulánál mérthez képest megnőtt. Jelenleg azonban nem lehet ésszerű magyarázatot adni arra, hogy miért vezet ilyen eltérő eredményekhez a prolin dehidro-prolinnal való helyettesítése. Ugyancsak nem kaphatunk egységes képet akkor sem, ha más prolin-származékokat vagy analógokat helyettesítünk az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
