187244. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-metil-imidazol előállítására
2 187244 3 A találmány tárgya új eljárás 4-metilimidazol előállítására, aceton izonitrozálása, dezoximálása, majd a kapott metil-glioxál-oldat formaldehiddel és ammónium-sókkal végzett ciklizálása útján. A találmány szerinti eljárással előállított vegyület fontos nyersanyaga a gyógyhatású N-ciano-N’-[2-//5-metil-4-i mi dazolil/-metiltio/-etil]-N"-metil-guanidinnek, amely cimetidin néven közismert gyomorfekély-ellenes gyógyszer. A 4-metil-imidazol a szakirodalomból ismert. A legkorábbi közleményekben a vegyületet a megfelelő 2-merkapto-származék vizes-salétromsavas oxidativ deszulfurálásával nyerik [Bér. 26, 2205 (1893). ill. Bull.Chem. Soc.France 1954, 723-5], Az erősen korroziv közeg s az oxidáció közismert veszélyessége miatt ez a módszer ipari méretekben történő megvalósításra nem jöhet szóba. Előállították a 4-metil-imidazolt D-glúkóz és D-fruktóz Zn2+-ionokat tartalmazó ammóniás-formaldehides közegben végzett lebontása, s azt követő gyúrüzárása útján is, de a bonyolult összetételű reakcióelegyből csak mérsékelt (35% alatti) termeléssel jutottak el a 4-metil-imidazolhoz [Bér. 38, 1167 (1905), Chem.Soc. 121, 2620-1]. Ismert a 4-metil-imidazol előállítása hidroxi-aceton-acetát, réz(II)acetát, és vizes ammóniás formaldehides gyűrűzárással, 73X-os termeléssel. A metilglioxállá történő oxidációhoz azonban nagymennyiségű rézvegyület szükséges, ráadásul a hidroxiaceton-acetát sem könnyen hozzáférhető anyag [Bér. 68, 1953-60(1935)]. Az eljárások újabb csoportját alkotják azok, melyekben 1,2-diamino-propán monovagy diformil vegyületét 300-500 °C-on kontakt katalitikus gyűrüzárásnak és dehidroaromatizációnak vetik alá [lásd: 1 952 991. számú, 2 728 976. számú, 3 009 605. számú NSzK-beli közrebocsátási iratok, valamint a 25 191. számú európai szabadalmi bejelentés]. A termelések 50 és -90% között vannak. A kiindulási diamino-vegyület ára, továbbá a magas hőfokon végrehajtott kontakt-katalitikus folyamat műszaki problémái azonban komoly megvalósítási nehézségeket jelentenek az ipari gyártásban. A triviálisnak tűnő formamldin-klóraceton kondenzációt is megvalósították 30% körüli hozammal, az előbbi acetátját használva [Org.Prep.Proc. 1, 1 (1969); 463 839. számú spanyol szabadalmi leírás]. A mérsékelt termelés, az alkalmazott formamidin-acetát csaknem 200%-os feleslege és a d i éti lén g 11 kol oldószertől való elkülönítés problémája azonban eleve kilátástalanná teszik ezt a lehetőséget is. A legracionálisabb eljárások tehát azok, amelyek valamilyen módon előállított vizes metilgioxá! formaldehides-ammóniás (vagy ammónium-sós) gyürúzárással jutnak el 4-metil-imidazolhoz. így a 3 715 365. számú USA-beli szabadalmi leírás szerint metilglioxálból és formaldehidből vizes oldatban ammónia vagy ammóniumsó, mint nitrogén-forrás jelenlétében 59%-os termeléssel 77%-os tisztaságú terméket nyertek. Az eljárás csak akkor rentábilis, ha megoldható a metílglíoxál-oldat racionális előállítása. Az eddig ismert műdön, aceton szeléndioxidos oxidációjával végzett előállítás (2 038 575. számú francia szabadalmi leírás) a reagens magas óra és mérgező volta miatt nem kedvező. További megközelítési lehetőséget jelent propilénglikol vagy glicerin kontakt-katalitikus oxidációja. Az előbbit a 119 683. számú és a 140 414. számú csehszlovák szabadalmi leírás, az utóbbit a 2 927 524. számú NSzK-beli közrebocsátási irat ismerteti. A keletkezett összetett reakcióelegy és a már előzőekben jelzett műszaki problémák azonban gátat szabnak az eljárás ilyen módon való gazdaságos megvalósításának. A legtöbbet ígérő és a leginkább kiművelt terület az izonitrozo-acetonon keresztül haladó, alkil-(előnyösen metil)- nitrittel megvalósított szintézisét. Az 1 252 193. számú NSzK-beli közrebocsátási irat szerint az acetcn metil nitrites összevont oximinálása és oximbontása metil-glioxál-dimetil-acetóllá 29%-os termeléssel volt megvalósítható. A mérsékelt termelés és a gázalakban jelenlévő metii—nitrit egészségre rendkívül káros hatása azonban hátrányossá teszi ezt az eljárást is. A hozam javítása kristályos izonitrozo-aceton kinyerésével vált lehetővé. Nagy fölöslegű (12 mól vagy ennél több) aceton in situ képződött sál ét romossavval vagy alkil-nitrittel való nitrozálása 88% termeléssel (NaN02-re számolva) adott oximinoacetont, ennek metil-nitrites bontása pedig 81-82%-os hozammal metilglioxál-dimetilacetált (anyagtartalommal korrigált termelések) [lásd: 2 635 958. számú NSzK-beli közrebocsátási irat, 4 158 019. számú USA-beli szabadalmi leírás]. E leírásokban viszont két kinyert intermedier is szerepel a 4-metil-imidazol felé vezető szintézisúton és a módszer aceton-és d klór-metán-forgalma és- vesztesége nagyon nagy, idő és készülékigénye is tetemes. A kapott metil-glioxál-dimetil-acetált végül vizes kénsavval melegítve hidrolizálják, az in situ képződött metil-glioxált vizes oldatban formaldehiddel és koncentrált ammóniával vagy ammómiumsókkal (előnyösen szulfáttal) hevítve a kívánt céltermékké alakítják, melyet gyengén lúgos közegből diklór-metános vagy izobutanolos extrakcióval, majd vákjumdeszillálással nyernek ki 60-68%-os termeléssel (2 917 381. számú NSzK-beli közrebocsátási irat, illetőleg a 18 568. számú európai szabadalmi bejelentés). Az összkitermelés így sem éri el a 35%-ot. Egyébként gyakorlati szempontból nem indokolt a kitermelési százalékok szorzatával számolni, minthogy azok nem a feleslegben alkalmazott acetonra vonatkoznak. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
