187215. lajstromszámú szabadalom • Eljárás magas hatóanyagtartalmú nyújtott hatású gyógyszerészítmény előállítására
2 187215 3 A találmány tárgya eljárás magas hatóanyag tartalmú nyújtott hatású gyógyszerkészítmény előállítására. Közelebbről a találmány gj’ógyszer-hatóanyagok nyújtott kioldódását biztosító, magas — több mint SO % hatóanyag tartalmú — szilárd gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amelyeket a hatóanyag vizes közegben nem oldódó filmmel bevont szemcséinek és legalább egy vizes közegben duzzadó, úgynevezett szétesést elősegítő anyag keverékének préselésével állítunk elő. A gyógyszerkészítmény ezen túlmenően egyéb tablettázási segédanyagot, így töltőanyagot, lubrikáns és gördülékenységjavító anyagot is tartalmazhat. A találmány lényeges mozzanata, hogy a hatóanyag kristályszemcséinek bevonását folyadékfázisban történő mikrokapszulázással végezzük. A szilárd gJ'ógA'szerformából a hatóanyag kioldódását a kristályszemcséket bevonó filmből a préselés során kialakuló, vízben oldhatatlan mátrixszerkezet „barrieri’-hatása lassítja le, míg a vízben duzzadó anyag a mátrix szerkezetét fellazítva, lehetővé teszi, hogy a kioldó közeg a mátrix mélyebb rétegeibe is behatoljon és a hatóanyag kioldódása a perorális felszívódás szempontjából számításba vehető mintegy 8 óra alatt teljes mértékben megtörténjék. A filmképző anyag minőségének és mennyiségének, illetve a szétesést elősegítő anyag minőségének és mennyiségének változtatásával a kioldódási sebesség értéke tetszés szerint változtatható, és a terápiás cél szempontjából optimális értékre beállítható. A nyújtott hatású készítmények előnyei közismertek, alkalmazásuk egyre inkább elterjed. Az előállításukra felhasznált eljárások területén állandó fejlődés van, de tekintettel arra, hogy ezekkel a készítményekkel szemben támasztott követelmények teljesítése sokkal nehezebb mint a hagyományos gj'ógyszerkészítmények esetében, mindmáig univerzális, minden hatóanyagra alkalmazható, és minden igényt kielégítő eljárást nem sikerült kidolgozni. Különösen problematikus a viszonylag nagy terápiás dózisú hatóanyagokból a nyújtott hatású készítmények kidolgozása, mivel az orális szilárd gyógyszerformák korlátozott mérete miatt — az egyszeri bevételre szánt készítmény tömege 0,S—1,0 g-nál nem lehet több — a régebbi eljárások, amelyeknél a kioldódás és így' a hatás elnyújtását viszonylag nagyobb mennyiségű —- a hatóanyaggal körülbelül azonos tömegű — segédanyag alkalmazásával érték el, nem vagy csak igen korlátozott mértékben használhatók. A viszonylag magasabb egyszeri dózis 100—500 mg hatóanyag-tartalom esetén a nyújtott kioldódáséi készítményeket elsősorban mátrixtabletta formájában állítják elő. Ez azzal magyarázható, hogy a legkisebb fajlagos térfogatú, és így könnyebben lenyelhető, gyógyszerkészítmények préseléssel állíthatók elő. A 2 S95 8S1. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban foglaltak szerint a mátrixtablettáknál a kioldódást késleltető anyagként rendszerint viaszokat vagy zsírszerű anyagokat illetve hidrogénezett ricinusolajat használnak. Glicerin monosztearát alkalmazásáról a 2 993 839. sz., sztearinsav és ricinusolaj keverékéről a 2 730 028. sz., viaszok, viaszok és vízben oldhatatlan anyagok, illetve viaszok és hidrofil polimerek keverékének felhasználásáról a 4 132 753. sz., a 3 402 240. sz., a 3 459 S50. sz. és a 3 4S7 138. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás tudósít. Vízben oldhatatlan polimereket, polietilént és polinn-til-metakrilátot, illetve polivinil-kloridot, mint kioldó lást késleltető anyagokat ismertet a 2 9S7 445. sz., valamint a 3 317 394. sz. amerikai egyesült államokbeli 5 szabadalmi leírás. Viaszok és vízben nem oldódó polimerek keverékét a 3 965 250. sz., vízben duzzadó és hidrofil nyákot képező polimerek keverékét a 3 065 143. sz., vizes közegben eg nnással komplexet képező polimereket — carbopolt 10 (akrilsav polimerizátumot) és polivinil-pirrolidont — 3 45S 022. sz. carbopol és polioxietilén-glikol keverékét a 3 034 5S4. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások ismertetik késleltető anyagként. Fehérjeszármazékok alkalmazásáról a 935 672. sz. nagybri- 15 tanniai, vízben oldhatatlan anyagok, így talkum, kalcium-szulfát, kalcium-hidrogén-foszfát alkalmazásáról a 3 062 720. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás tudósít. Talkum-etilcellulóz és fémsztearát keveréke felhasználásáról a 3 905 508. sz. egyesült álla- 20 mokbeli szabadalmi leírás számol be. A fenti irodalmi helyeken ismertetett mátrixtabletták 10—70 % hatóanyagot tartalmaznak, és csak vizes közegben viszonylag rosszabbul (kisebb mint 1 %) oldódó hatóanyagok esetén lehet ennél nagyobb ható- 25 anyag-tartalmú, megfelelően nyújtott kioldódású tableéákat ezekkel a módszerekkel előállítani. Az előzőekben említett szabadalmi leírások szerint a mátrix-tablettákat a hagyományos granulálási módszerekkel nedves, illetve száraz granulálással, illetve 30 a zsírszerű anyagok alkalmazásakor azok megömlesztc sével és a hatóanyagoknak a folyékony mátrixanyagba való bekeverésével állítják elő. A magas hatóanyag-tartalmú nyújtott hatású tabletták kidolgozására irányuló munkák során azt talál- 35 ti k, hogy jó vízoldékonyságú hatóanyagok esetén is el lehet érni a kioldódási sebesség megfelelő csökkentését és a kioldódás elnyújtását, ha a mátrixtabletták >.t úgy állítjuk elő, hogy először a hatóanyag kristályai emcséit folyadékfázisban végzett mikrokapszulázás- 40 Sí i vízben nem oldódó bevonattal látjuk el, majd ezeket a mikrokapszulákat legalább egy vízben duzzadó, s: ét esést elősegítő anyag otoan mennyiségével keverve riblettázzuk, amely vizes közegben csak a tabletta szerkezetének fellazulását eredményezi, de egyedi 45 s-.emcsékre való szétesését még nem okozza. A mikrokapszulázási eljárás nyújtott kioldódású gyógyszerkészítmények előállítására való alkalmazása önmagában már ismert. Az eddig ismert eljárásoknál a'.ónban legtöbb esetben viszonylag nagy mennyiségű 50 fí.lanyag szükséges a hatóanyag kioldódásának lassítására. A 3.557.279. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint a megfelelő kioldódás-sebességű indomethacintartalmú mikrokapszulák előállításánál háromszoros mennyiségű etilcellulóz alkalmazá- 55 sát írják le; a Pharmazie 1976. 10. 721—723., illetve a J. of Pharmacy and Pharmacology 1976., 912—914. oldalakon lévő közlemények szerint a klóramfeniko illetve a Xa-phenobarbital kioldódásának lassítására 1:2, 1:1 és 2:1 arányú hatóanyag-etil-cellulóz falanyag 60 összetételű mikrokapszulák alkalmazhatók. A 3.909.444 s amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint a hatóanyagot először savas közegben nem oldódó polimerrel granulálják, majd ezeket a mátrix szerkezem granulátumokat vonják be etilcellulózzal. 2
