187215. lajstromszámú szabadalom • Eljárás magas hatóanyagtartalmú nyújtott hatású gyógyszerészítmény előállítására
4 187215 5 A mikrokapszulákat a mikrokapszulafal épségének megóvása érdekében rendszerint keményzselatin kapszulába töltve vagy szuszpenzióban alkalmazzák. Tablettázásuk esetén speciális óvintézkedések szükségesek az eredeti kioldódási sebesség változatlan megtartása érdekében. A 3.922.338. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint így a mikrokapszulákat háromrétegű szendvicsszerkezetű tabletta középső rétegébe viszik be, nagy mennyiségű — 1—1,5-szeres mennyiségű — töltőanyaggal hígítva. Az acetil-szalicilsav esetében a megfelelő szemcseméretű — 0,15—0,8 mm — és megfelelő alakú kristályok alkalmazása — a kristályszemcsék éleinek méretaránya max. 1:2:4 — lehetővé teszi, hogy a mikrokapszulák a préselés során ne sérüljenek meg, és a gyorsan széteső tablettából — ahol a szétesési idő kisebb mint 1 perc — a hatóanyag kioldódása 1 óra alatt 70 %-nál kisebb legyen, ahogy erről a 3.4SS.418. sz. és 3.524.910. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás beszámol. Ebben az esetben az acetil-szalicilsav speciális tulajdonságai teszik lehetővé, hogy a viszonylag gyors (max. 4 órás) kioldódás ellenére kb. 8 órás terápiás hatást biztosító készítmény állítható elő. .Az acetil-szalicilsav mikrokapszulázását még számos szabadalmi leírás — 3.341.416. sz., 3.155.590. sz., 3.703.576. sz., 3.951.S51. sz., 3.891.570. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások — ismerteti, amelyek 1:50—1:1 maganyag-falanyag alkalmazását írják le, ezeknek a mikrokapszuláknak a préselés során bekövetkező változásáról azonban nincsenek adatok. Ezeknél az eljárásoknál többféle polimer alkalmazását megemlítik, így a cellulóz-aeetátot, a cellulóz-aeetát-ftalátot, a kidroxi-propil-metilcellulóz-aeetát-ftalátot, de legtöbb esetben különböző minőségű etilcellulózféleségeket alkalmaznak. Az irodalmi adatok alapján tehát az aeetil-szalicilsav kivételével még nem sikerült mikrokapszulázással 80 %-nál nagyobb hatóanyag-tartalmú nyújtott kioldódású készítményt előállítani. Találmányunk tárgya eljárás nyújtott hatóanyagkioldódást biztosító, legalább 80 % hatóanyag-tartalmú szilárd gyógyszerkészítmények — melyek szerkezete vizes közegben fellazul, de egyedi szemcsékké 4 óra alatt nem esnek szét — előállítására, oly módon, hogy a hatóanyag szemcséit adott esetben 50pm alá őrölve 2—18% vízben nem oldódó polimerrel, előnyösen etilcellulózzal vonjuk be, majd a bevont szemcséket 0,5— 17 % vizes közegben duzzadó szétesést elősegítő anyaggal vagy azok keverékével, 5—15 % mikrokristályos cellulózzal, és/vagy 1—15 % burgonyakeményít övei cs/vagy 0,5—2 % karboxi-metilcellulóz-nátriumsóval és egyéb, a tablettakészítésben alkalmazott vivőanyaggal keverjük, majd tablettává préseljük. Találmányunk előnyeit az J., 2., 3. és 4. ábra szemlélteti. A mikrokapszulázott hatóanyagokból préselt tabletták kioldódásának vizsgálata során azt tapasztaltuk, hogy gyorsan széteső tablettákat készítve a mikrokapszulaíal préselés során bekövetkező megsérülése miatt a kioldódás gyors lesz, lényegében megegyezik a hagyományos tablettákból történő kioldódással, azaz 1 óra alatt 100 %-os kioldódás történik, míg a mikrokapszulákat önmagukban vagy csak lubrikáns anyagok hozzáadásával letablettázva a kioldódási sebesség igen lelassul, 8—10 óra alatt sem érhető el a 100%-os kioldódás. Ez utóbbi esetben a kioldódási sebesség lelassítását a mikrokapszula-falanyagból a préselés során ki dakuló térhálós mátrixszerkezetnek tulajdoníthatjuk, amely már viszonylag kisebb mennyiségben is — előnyösen 2—18 % mennyiségben — a szakember számára is meglepő módon a kioldódás igen jelentős lassulását eredményezi. A kioldódási sebességet a mátrixanyag, azaz a mikrokapszula falanyag mennyiségént k és a préselési erő nagyságának változtatásával szabi lyozhatjuk, de azt tapasztaltuk, hogy csak ennek a két paraméternek változtatásával a készítmények kiöl lódási sebességét nem lehet tetszőleges módon beállítani. A kioldódási folyamat vagy túl gyors, vagy anynyira lassú, hogy a hatóanyag még 8—10 óra alatt sem oldódik ki teljesen. Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy a mikrokí pszulákhoz — amelyek egyébként tablettává préselve túl lassú kioldódást eredményeznének — olyan mennyiségű vízben duzzadó, szétesést elősegítő anyagét keverünk, amely még nem okozza a tabletták egyedi — 1 mrn-nél kisebb méretű — szemcsékre való szétesését, hanem vizes közegben csak a mátrix szerkezetét lazítja fel, akkor a hatóanyagok kioldódását széles határok között és reprodukálható módon tudjuk változtatni. Erre a célra tetszőleges, a tabletták előállításánál általánosan alkalmazott szétesést elősegítő anyag alkalmazható, így például keményítőféleségek, karboxi-netil keményítő, karboxi-metil-cellulóz, formaldehid-tazein, térhálósított polivinil-pirrolidon. A mikrokapszulák előállítására lényegében bármilyen vizes közegben nem oldódó filmképző polimer anyag alkalmas, így cellulóz-acetát, polivinil-aeetáí, polivinil-butiral, legelőnyösebben etilcellulóz, míg mikrokapszulázási eljárásként is számos önmagában ismert eljárás alkalmazható, amellyel a hatóanyag kristályszemcséinek felületén egyenletes, összefüggő bevonat alakítható ki. Etilcellulóz esetében a eiklohexánns közegben végzett eljárások alkalmazhatók előnyösen, melyeket a 3.531.418. amerikai egyesült államokbeli és a 2.002.318. sz. nagybritanniai szabadalmi leírás ismertet, míg a többi polimer esetében az oldószerei párologtatásos eljárások alkalmazhatók a 3.891.570. sz. és a 3.951.S51. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint megvalósítva. A mikrokapszulázásra felhasznált hatóanyag szemcsemérete lényegében tetszőleges lehet, bár azt tapasztaltuk, hogy tűs kristáh'os anyagok esetében célszerű azokat 50 um-nél kisebb méretre leőrölni, hogy a szemcsék felületen az összefüggő bevonat kialakítható legyen. A bevonat minőségét polarizációs mikroszkóppal kényelmesen lehet ellenőrizni. A mikroszkópos vizsgálat alapján egyenletes bevon ittál ellátott kristályszemcsék (mikrokapszulák) in v tro kioldódását vizsgálva megállapítottuk, hogy a kio'dódási sebesség 10—1S% bevonóanyag-tartalom esetén is téil gvors — 1 é>ra alatt 90—100 — ami azt jelenti, hogy ezek a mikrokapszulák önmagukban vagy k ményzselatin kapszulába töltve nem alkalmasak nyújtott hatású készítmény céljára, hanem ehhez félti tlen szükséges, hogy préseléssel mátrixtablettává alakosuk ezeket. A találmány tárgya tehát eljárás nyújtott hatóanyag-tartalmú szilárd gyógyszerkészítmények — melyek szerkezete vizes közegben fellazul, de egyedi szem5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
