187208. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dialkil-amino-alkoxi-benzil-alkohol-származékok, valamint savaddiciós és kvaterner sóik és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
4 187208 5 (IX) általánosképletű vegyületet, előnyösen alkálifémvagy kvatemer ammőninni-fenolátja formájában (X) általános képletű tercier aminnal kondenzáljuk. Tercier aminként például dialkil-amino-alkil-mezilátot, -tozilátot, -bromidot, célszerűen -kloridot alkalmazhatunk, szabad bázis vagy adott esetben valamely sója, például hidrogén-halogenidje formájában. A reakciót előnyösen közömbös oldószerben, savmegkötőszer jelenlétében hajtjuk végre vízmentes közegben vagy adott esetben víz és szerves oldószer jelenlétében. Szerves oldószerként például észtereket, így etil-aeetátot; étereket, így dioxánt, tetrahidrofuránt, dietil-étert; szénhidrogéneket, így ligroint, benzolt, toluolt, xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, így kloroformot, klór-benzolt; savamidokat, így dimetil-formamidot; ketonokat, így acetont, metil-etil-ketont, metil-izobutil-ketont; alkoholokat, így etanolt, propanolt stb. alkalmazhatunk. A (IX) általános képletű vegyületekből a fenolátokat önmagukban ismert módszerekkel képezhetjük, így például alkálifém-alkoholátokkal, -amidokkal, -hidridekkel, -hidroxidokka, -karbonátokkal vagy kvaternerammónium-vegyilletékkel. Savmegkötőszerként előnyösen szervetlen vagy tercier szerves bázisokat, például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, kálium-karbonátot, trietil-amint, piridint, stb. alkalmazhatunk. A reakciót adott esetben katalizátor jelenlétében végezzük. Katalizátorként például alkálifém-halogenidet, előnyösen alkálifém-jodidot használhatunk. A reakcióhőmérséklet tág határok között változhat, előnyösen 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük a reagáltatást. Az f) eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint a (XI) általános képletű etinil-, illetve vinil-vegyiiletek redukcióját katalitikus hidrogénezéssel végezzük. Hidrogénező katalizátorként fémeket, így például rutérniumot, palládiumot, platinát, nikkelt, vasat, rezet, kobaltot, krómot, cinket, molibdént, volfrámot stb., valamint ezek oxidjait és szulfidjait használhatjuk. Az alkalmazott katalizátorokat például úgy állíthatjuk elő, hogy nem változó oxidjaikat közvetlenül a reakcióedényben hidrogénnel redukáljuk. Ez az eljárás akkor alkalmazható, ha finom eloszlású platinát vagy palládiumot használunk katalizátorként. A katalitikus hidrogénezést olyan katalizátorok jelenlétében is elvégezhetjük, amelyeket előzőleg valamely hordozó felületére csaptak ki, ilyen hordozó lehet például a csontszén, szilicium-dioxid, alumínium-oxid, az alkáliföldfémek szulfátjai és karbonátjai. A redukció elvégezhető Raneynikkel jelenlétében is. A katalitikus hidrogénezést előnyösen palládium, célszerűen csont szenes palládium vagy Raney-nikkel jelenlétében végezzük, valamely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben. Oldószerként például rövidszén láncú alifás alkoholokat, étereket, észtereket, alifás, eikloalifás és aromás szénhidrogéneket vagy ezek elegyét alkalmazhat juk. A hidrogénezés történhet légköri vágy magasabb nyomáson, előnyösen 500 kPa alatt, 20 °C és a reakeióclegv forráspontja közötti hőmérsékleten. A redukciót előnyösen szobahőmérsékleten, légköri nvomáson. a hidrogénfelvétel megszűnéséig végezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a terméket példáit! doszt illádéval vagy kristályosítással tisztíthatjuk. Az (It általános képletéi vegyidet eket kívánt esetben savaddíciós sóvá vagy kvatemer ammónium-sóvá alakíthatjuk önmagában ismert módszerek szerint. Savaddíciós sók előállítására szervetlen vagy szerves savakat alkalmazhatunk, például hidrogén-halogenideket, ígv sósavat, hidrogén-bromidot stb., valamint kénsavat, foszforsavakat, hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, oxálsavat, glikolsavat, maleinsavat, fumársavat, borost j'ánkősavat, borkősavat, aszkorbinsavat, citromsavat, almasavat, szalicilsavat, tejsavat, benzoesavat, fahéjsavat, aszparaginsavat, glutaminsavat, N-acetil-aszparaginsavat, N-acetil-glutaminsavat, alkil-szulfonsavakat, így metán szu lfon savat, a ril-szulfon savakat, így p-toluol-szulfonsavat stb. A sóképzést például úgy végezhetjük, hogy az (I) általános képletű vegyidet közömbös oldószerrel készült oldatához, például etanolos oldatához hozzáadjuk a megfelelő savat, és a sót előnyösen valamely vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például dietil-éterrel kicsapjuk. A kvatemer sóképzéshez előnyösen rövidszénláncú alkil-, alkenil- vagy benzil-halogenidet vágj* alkil-szulfátokat alkalmazhatunk. A reakciót szerves oldószerben, célszerűen acetonban,acetonitrilben,etanolbf n vagy ezek elegj’eiben végezhetjük, szobahőmérséklet és az oldószerek forráspontja közötti hőmérsékleten. A képződött kvatemer sót például szűréssel különítjük el és szükség esetén kristálj*osítással tisztítjuk. A kiindulási anyagok ismertek vágj* az irodalomból ismert eljárásokkal állíthatók elő. A (II), (VI) és (Ali) általános képletű ketonokat például a Friedel—Crafts keton szintézissel szintetizálhatjuk (G.A.OJah .Friedel— Crafts and related reactions, III/l. kötet, Ed.; Interscience Publishers (1964), 1—68 oldal). A (III) és (Vili) általános képletű vegjúileteket előállíthatjuk például úgy, hogy a megfelelően szubsztituált aril-halogenidből ismert módon Grignard-reagenst készítünk (M. S. Kharash és munkatársai: Grignard reactions of nonmetallic substances, Ed., Prentiee-Hall. Inc. (1954), 5—90. oldal), az alkálifémorganikus vegyületeket pedig például a Houben—Weyl: Methoden der Organischen Chemie, XIII/1. kötet, 184—159.; 389—405. (1970) módszere szerint állíthatjuk elő. A (IV) és (IX) általános képletű vegjuiletek például megfelelően szubsztituált propiofenonokból megfelelő Grignard-reagensekkel történő reagáltatással szintetizálhatok (lásd például M. .8. Kharash és munkatársai: Orignard reactions of nonmetallic substances, Ed., Prentice-Hall Inc., (1954.) 138—143. oldal.). A (XI) általános képletű kiindulási anj-agokat például úgy állíthatjuk elő, hogy — ha Z jelentése vinilcsoport — a (VI) általános képletű benzofenont vinil-magnézium-halogeniddel reagáltatjuk, vágj* ha Z jelentése etinil-cso]>ort, a (AT) általános képletű benzofenont ctinilezzük, pt'Tdául a 106 769 sz. magyar szabadi Imi leírásban ismertetett módon. Az (I) általános képletű új vegj'ületek akut etanolos intoxikáeié) kezelésére alkalmasak, ezért széleskörűen alkalmazhatok. Az akut alkoholosintoxikációt eufória, ált alános stimulált síig, ataxia, szomnolencia, páni lit ikus állapot stb. jellemzi. E toxikus, kóros állapot veszélyei ismertek és nem elhanyagolhatóak, az intoxikált égvén veszélvezféti környezetét (például ittas vezetés) és önmagát. Az akut alkoholos irtoxikáeió jelentős rizikófaktora az agyi isémiás infarktusnak (JJiflbom, M. és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
