187205. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új amino-etoxi-benzilalkohol-származékok és sóik, valamint az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
10 18720.-) 11 2. példa a-EtiI-a-(3-tnt1uor-mctil-fenili-4-[2-(dimeti]-amino)-ctoxi]-benzilalkohol-metojodid 3,7 g a-ct il-a-(d-t ritluor-met il-tenil 1-4-[2-(diniét il"4indno')-etoxi]-henzil;dkoholt 20 ml a cet on ban feloldnnU, hozzáadunk 1 ml metil-jodidot és a reakeióelepyet 1 éirán át enyhén forraljuk. Lehűtés után a kvaterner ammóniumsó kristályosán kiválik, leszűrjük, és megszorítjuk. Kitermelés: 4,3 g kvaterner termék, amelynek olvadáspontja 69-70 °C. A kiindulási vegyiiletek megfelelő megválasztásával a fenti példával analóg módon állíthatóik elő az alábbi Vegyiiletek: a-etil-oc-(2-metoxi-fenil)-4-[2-(pirrolidin-l-il)-etoxi]-benzilalkohol-metojodid, olvadáspont: 90—97 °C, a-etil-a-(4-fluor-fenily4-[2-(piperidin-.í-ilVetoxi]-benzilalkohol-etojodid, olvadáspont: 94—95 °C. 3. példa a-Etil-a-(4-fluor-fenil)-4-[2-(piperidin-l-il)-etoxi]-benzilalkohol 17,6 g a-etil-a-(4-tiuor-fenil)-4-(2-bróm-etoxi)-benzilalkoholt és 30 ml vízmentes piperidint keverés közben 2 órán át forralunk vis.szafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a reakeióelegyből a piperidint csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel semlegesre mossuk, és vízmentes kálium-karbonáton történő szárítás után az étert ledesztilláljuk. A maradékot n-hexánból kristályosítjuk. így 14,9 g, címben szereplő vegyiiletet kapunk, amelynek olvadáspontja 72—73 °C. Elemzési eredmények C22FT28FX02 összegképletre számítva: számított C 73,92%, H 7,90%, E5,31%, X 3,92%; talált C 74,07%, H 7,86%, F 5,50%, X 3,88%. A hidroklorid olvadáspontja: 180—181 °C. A hidrogénfumarát olvadáspontja: 159—160 °C. A dihidrogéncitrát olvadáspontja: 77—78 °C. 4. példa a-Etil-a-(2-metoxi-fenil)-4-[2-(pirrolidin-l-il)-etoxi]-benzilalkohol 6,5 g a-etil-a-(2-metoxi-fenilj-4-hidroxi-benzilalkoholt, 0,4 g tetrabutil-ammónium-hidrogénszulfátot, 7 g vízmentes kálium-karbonátot és 3,7 g 2-(pirrolidin-l-il)-etil-kloridot 80 ml etil-acetátban 16 órán át forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Lehűtés után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékhoz vizet és étert adunk. A fázisok elválasztása után a vizes fázist éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázist 5%-os vizes kálium-hidroxid-oldattal, majd vízzel semlegesre mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátból kristályosítjuk. így 6,9 g, címben szereplő vegyiiletet kapunk, amelvnek olvadáspontja 113—114 °G Elemzési eredmények C22H2,,X03 összegképletre számítva: számított C 74,33%, H 8,22%, X 3,94%; talált C 74,46%, H 8,37%, X 4,11%. A hidroklorid olvadáspontja: 136 —137 °C. A hidrogénfumarát olvadáspontja: 134— 135 °C. ■i. pilda a-Etil-a-(3-klór-fenil)-4-[2-(dim<itil-amino')-etoxi ]-banzilalkohol 2,2 g magnézi um forgácsból és 23,4 g 4-[2-(dimetil-amino)-etoxi ]-bróm-benzolból 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban készített flrignard-reagenshez 20 °C-on 10 g m-klór-propiofenon 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csöpögtetjiik hozzá. A reakcióelegyet további 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük és 20%,-os vizes ammónium-klorid-oldatra szűrjük. A totrahidrofuránt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot éterrel extraháljuk, az éteres fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, az étert ledesztilláljuk. A maradékot n-hexán-etilacetát elegvből kristályosítjuk. így 14,2 g, címben szereplő vegyiiletet kapunk, amelynek olvadáspontja 108—109 °C. Elemzési eredmények C19F121 C1XO, összegképletre számítva: számított C 68,35%, H 7,25%, Cl 10,62%, X 4,20%; talált C 68,33%, H 7,40%, Cl 10,78%, X 4,27%. 6. pé’da a-Etil-a-(3-trifluor-metil-fenil)-4- [2-(morfolin-4-il)etoxij-benzilalkohol 2,4 g magnéziumforgácsból és 11 g etil-bromidból 40 ml vízmentes éterben előállított Grignard-reagenshez 0 °C-on 9,5 g 3-trifluor-metil-4’-[2-(morfolin-l-il)-etoxij-benzofenon 100 ml vízmentes éterrel készült oldaát esöpögtetjük hozzá. A reakcióelegyet további 30 percig 0 °C-on tartjuk keverés közben, majd 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyet 10%-os vizes ammóniumklorid-oldatra öntjük. Az éteres fázist elválasztjuk, a vizes fázist éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel semlegesre mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és az étert csökkentett nyomáson le desztilláljuk. A maradékot hexánból kristályosítjuk. így 5,2 g, címben szereplő vegyiiletet kapunk, amelynek olvadáspontja 73—74 °C. Elemzési eredmények C22FT2GF3X03 összegképletre szám’tva: számított C 64,53%, H 6,40%, F 13,92%, X 3,42%; talált C 64,66%, FI 6,51%, F 14,10%, X 3,44%. 7. példa a-Eti?-a-(4fluor-fenil)-4-[2-(dimetil-amino)-etoxi]benzilalkohol 10,9 g etil-bromidból és 1,F g fém lítiumból 120 ml vízmentes éterben, argonatmoszférában elkészített etil-litium olelathoz —30 °C-on 14,3 g 4-fluor-4’-[2- (dimetil-amino)-etoxi]-benzofenon 210 ml vízmentes éterrel készített oldatát csöpögtetjiik hozzá, és a reakcióelegyet további 1 órán át keverjük. Ezután 10%-os vizes ammónium-klorid-oldattal elbontjuk. A vizes 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
