187205. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új amino-etoxi-benzilalkohol-származékok és sóik, valamint az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
8 187205 9 col. Exp. Ther., 132., 360., 1901), nikotin görcs (Stone, C. A., Mecklenburg, K. L., Tornhans, M. L.: Arch. Int. Pharmacodyn., 117., 419., 1958), forgórúd (Kinnard, If. J ,,Carr,C. JJ. Pharmacol. Exp. Ther., 121., 354., 1957), fizosztigmin letalitás védés (Nose, T. und Kojima, M.: Europ. J. Pharmacol, 10., 83., 1970), yohimbin potencirozó hatás (Quinton, R. M.: Brit. J. Pharmacol., 21., 51., 1963) fájdalomcsillapító hatás (Biunchi, C., Frunceschini, J.: Brit. J. Pharm. Chemother., 9., 280., 1954). Az (I) általános képletű vegyiiletekot és a fenobarbitált 40 mg/kg és 80 mg/kg-os dózisban orálisan adtuk. A találmány szerinti vegyiiletek hatástalanok voltak, ezzel szemben a fenobarbital 40 mg/kg-os dózisban már erős antikonvulzív izomkoordináló és szedatív hatással rendelkezik. Az (I) általános képletű vegyiiletek tehát azzal az előnnyel is rendelkeznek, hogy ellentétben a fenobarbitállal, nincs központi idegrendszeri hatásuk. A találmány szerinti vegyiileteket gyógyászati készítménnyé alakíthatjuk. A gyógyászati készítményeket orálisan, rektálisan és/vagy parenterálisan adagolhatjuk. Orális adagoláshoz a készítményt tabletta, drazsé vagy kapszula formájában állíthatjuk elő. Orális készítmények előállításához töltőanyagként például tejcukor vagy keményítő használható. Kötő- vagy granulálóanyagként például zselatint, karboximetil-cellulóz-nátriumot, metil-cellulózt, poli-vinil-pirrolidont vagy keményítőcsirizt alkalmazhatunk. Szétesést elősegítő a ny a gk é n t els őso rba n burgonyakeményítőt vagy mikrokristályos cellulózt adagolunk, de használhatunk ultraamilopektint vagy formaldehid-kazeint stb. is. Antiadhezív és csúsztatóanyagként talkumot, kolloidális kovasavat, sztearint, kalcium- és magnézium-sztearátot stb. alkalmazhatunk. A tablettákat például nedves granulálással, majd azt követő préseléssel állíthatjuk elő. Az összekevert ható- és töltőanyagokat, valamint adott esetben a szétesést elősegítő adalék egy részét a kötőanyagok vizes, alkoholos vagy vizes-alkoholos oldatával megfelelő berendezésben granuláljuk, majd a granulátumot megszárítjuk. Ezután a szárított granulátumhoz keverjük az egyéb szétesést elősegítő, csúsztató és antiadhézív segédanyagokat, majd a keveréket tablettává préseljük. Adott esetben az adagolás megkönnyítésére a tablettát osztórovátkával látjuk el. A tablettákat a hatóanyag és alkalmas segédanyagok keverékéből közvetlenül préseléssel is előállíthatjuk. A tablettákat kívánt esetben a gyógyszerkészitésnél általánosan használt védő-, ízesítő, illetve színezőanyagok, így cukor, cellulóz-származékok (metil- vagy etil-cellulóz, karboximetil-cellulóz-nátrium stb.), poli-vinil-pirrolidon, kalcium-foszfát, kalcium-karbonát, élelmiszerszínezékek, élelmiszerfestéklakkok, aromaanyagok, vasoxid-pigmentek stb. felhasználásával drazsírozhatjuk. Kapszula előállítása esetén a ható- és segédanyagok keverékét kapszulába töltjük. Hektálisadagoláshoz a készítményt kúp formájában állítjuk elő. A kúp a hatóanyagon kívül vivőanyagmasszát, ún. adeps pro suppositorit tartalmaz. Vivőanyagként növényi zsiradékot, így például keményített növényi olajokat, 12 -18 szénatomos zsírsavak triglieeridjeit, előnyösen Witepsol néven véd jegyzett vivőanyagokat használhatunk. A hatóanyagokat a megolvasztott vivőanyag-masszában homogénen eloszlatjuk, és öntési eljárással kúpokat készítünk. Parenterális adagoláshoz a készítményt injekció formájában állítjuk elő. Injekciós oldat előállításánál a hatóanyagokat adott esetben oldásközvetítők, így például poli-oxi-etilén-szorbitán-monolaurát, -monooleát vagy -monosztearát (Tween 20, Tween 60, Tween 80) jelenlétében desztillált vízben, és/vagy különböző szerves oldószerekben, így glikol-éterekben oldjuk. Az injekciós oldat ezenkívül különböző segédanyagokat, így konzerválószereket, például benzilalkoholt, p-oxibenzoesav-metil- vagy -propilészíert, benzalkónium-kloridot vagy fenil-merkuri-borátot stb., továbbá antioxidánsokat, így aszkorkorbinsavat, tokoferolt, nátrium-píroszulfátot és adott esetben fémnyomok megkötésére komplexképző anyagot, így például etilén-diamin-tetraacetátot, továbbá pH-beállító és pufferanyagokat, valamint adott esetben helyi érzéstelenítőt, így például lidokaint tartalmazhat. A találmány szerinti gyógyszerkészítményt tartalmazó injekciós oldatot az ampullába töltés előtt szűrjük, majd töltés után sterilizáljuk. á napi adag a beteg állapotától függően 1,0—200,0 mg/kg, előnyösen 5,0—50 mg/kg hatóanyag lehet, előnyösen kisebb részadagokban. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük. 1. példa a-Etil-a-(3-trifluor-metil-fenil)-4-[2-(dimetil-amino)- etoxi ]-benzila lkohol 1,82 g magnéziumforgácsból és 16,9 g 3-bróm-benzotrifluoridból 60 ml tetrahidrofuránban készített Grignard-reagenshez keverés és visszafolyató hűtő alatti enyhe forralás/közben 11,1 g4-[2-(dimetil-amino)-etoxij-propiofenon 26 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csöpögtetjük hozzá. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 2 órán át enyhén forraljuk. Ezután lehűtjük és 25%-os vizes ammónium-klorid-oldatra öntjük. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist tetrahidrofuránnal extraháljuk. Az oldószeres fázisokat egyesítjük, telített nátriumkloridoldattal semlegesre mossuk, vízmentes magnézium-szlfáton megszárítjuk, és a tetrahidrofuránt csőkkel tett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot n-heptánból kristályosítjuk. így 11,9 g, címben szereplő vegvületet kapunk, amehmek olvadáspontja 109— 110 °C. Elemzési eredmények C20H24F,X02 összegképletre számítva: számított: C 65,38%, H6,5S%, F 15,51%, X3,81%; talált: C 65,47%, H 6,55%, F 15,68%, X 3,9%. A bázis vízmentes éteres oldatát hűtés közben hidrogén-kloridos éterrel kezelve a hidroklorid só kristályosán kiválik, leszűrjük és megszárítjuk. Olvadáspontja 108 109 °C. A bázis vízmentes etanolos oldatához fumársav etanolosoldatát adjuk. Vízmentes éterrel való hígítás után a kristályos fumarátot leszűrjük, és megszárítjuk. Olvadáspontja 128 129 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
