187191. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-benzodiazepinek, valamint az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
16 187191 17 2,1 g llH-imidazo-[l,2-c]-[l,3]-benzo-diazepin--5(6H)-tiont, 23 ml metilén-kloridot és 1,0 g 1-metil-piperazint 15 órán át keverünk szobahőmérsékleten. A keletkezett kristályos terméket szűrjük és metilénkloriddal mossuk. így az l-[2-(2-imidazolil-metil)-fenil-tiokarbamoil]-4-metil-piperazint nyerjük. 7. példa 9,5 g 5-metiltio-llH-imidazo-[l,2-c]-[l,3]-benzo-diazepin-hidrokloridot, 3,02 g piperazint és 350 ml amilalkoholt 20 órán át forralunk visszafolyatás és keverés közben. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a keletkezett maradékot metilén-kloriddal trituráljuk, 2 n vizes nátrinm-hidro.vid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml metanolban oldjuk és 2 n éteres sósavoldattal kezeljük. így az 5-(4H-l-piperazinil)-llH-imida zo - [ 1,2 - c ] [ 1,3 ] - benzodiazepin-dihidrokloridot kapjuk. 8. példa 0,2 g 5-(4-karbetoxí-l-piperazinil)-ll H-imidazo-[l,2-c][l,3]-benzodiazepin 2ml vízmentes tetra-hidrofuránnal készített oldatához egy részletben 100 mg lítium-alumínium-liidridet adunk és nitrogénatmoszférában forraljuk visszafolyatás közben. Ezután hagyjuk szobahőmérsékletűre lehűlni, 0,2 ml 30° 0-os vizes nátrium-hidroxiddal rövid ideig keverjük, majd szűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot tisztítjuk, így az 5-(4-metil-l-piperazinil)-llH-imidazo-[l,2-c]-[l,3J-benzodiazepint nyerjük, mely azonos az 1. példában leírtak szerint előállított termékkel. Olvadáspontja 123—124°. 9. példa 82 mg 5-(4-metiI-l-piperazinil)-llH-imidazo-[l,2-c]-[l,3]-benzodiazepin 1 ml metilén-kloriddal készített oldatához 0°-on 74 mg m-klór-per-benzoesavat adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük 0°-on, 1 ml dietil-éterrel hígítjuk, egyenértéknyi éteres sósavoldatot adunk hozzá és a keletkezett csapadékot szűrjük. Atkristályosítás után az 5-(4-metil-4-oxido-l-piperazinil -11H -imidazo -[1,2 -c] -[1.3] -benzodiazepin - -hidrokloridot nyerjük. 10. példa 100 mg 5-(4-benziloxi-karbonil-l-piperazinil)-ll H-imidazo-[l,2-c]-[l,3]-benzodiazepin 0,3 ml ecetsavval készített oldatához 0,35 ml 2 n ecetsavas bróm-hidrogén-oldatot adunk. A keveréket egy óra hosszat melegítjük 100°-on, majd egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. Dietil-étert adunk hozzá, így az 5-(4H- 1-piperazinil)-11 H-imidazo- [1,2-c ]- [1,3 ]-Ler zc - diaze])in-hidrobromid válik ki. A kiindulási anyagot a 4. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő, 1-etoxikarbonil-piperazin helyett egyenértéknyi mennyiségű 1-benzil-oxi-karbonil-piperazint felhasználva. 11. példa 265 mg 5-(4 H-l-piperazinil)-ll H-imidazo-[l,2-c]-[l,3]-benzodiazepint, 0,5 g kálium-karbonátot, 0,142 g metil-jodidot és 2 ml a cetont egy éjszakán át keverünk szobahőmérsékleten, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk és metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, a maradékot tisztítjuk, így az 5-(4-metil-l-piperazinil)-llH-imidazo-[l,2-c]-[l,3]-benzodiazepint nyerjük. 12. példa 1000 darab, 25-25 mg hatóanyagot tartalmazó tablettát a következő összetétellel állíthatunk elő: Alkotórészek 5- (4-metil-pipera zinil)-11H-imidazo-[l,2-c]-[l,3]-benzodiazepin 250,00 g Tejcukor 957,00 g Kukoricakeményítő 75,00 g Polietilén-glikol 75,00 g Talkumpor 75,00 g Magnézium-sztearát 18,00 g Desztillált víz szükség szerint Eljárás Az összes por alakú alkotórészt először egy 0,6 mm lyukméretű szitán átszitáljuk. Ezután a hatóanyagot, a talkumot, magnézium-sztearátot és a keményítő felét egy megfelelő keverős készülékben összekeverjük. A keményítő másik felét 40 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenzíót a polietilén-glikol 150 ml vízzel készített forrásban levő oldatához adjuk. A keletkezett pasztát a porkeverékhez adjuk, majd adott esetben további víz hozzáadása közben granuláljuk. A granulátumot egy éjszakán át 35°-on szárítjuk, egy 1,2 mm lyukméretű szitán átszitáljuk és 6,4 mm átmérőjű, egy osztórovátkával ellátott tablettákká préseljük. 13. példa Egyenként 50 mg aktívanyagot tartalmazó 10 000 kapszulát a következő összetétellel állíthatunk elő: Alkotórészek 5-(4-metil-l-piperazinilj-llH-imidazo-[1,2-c]- [1,3 ]-benzodiazepin-monomaleát 500,00 g tejcukor 1400,00 g talkumpor 100,00 g 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
