187191. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-benzodiazepinek, valamint az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
18 187191 19 Eljárás Az összes poralakú (alkotórészt egy 0,6 mm lyukméretű szitán átszitáljuk. Ezután a hatóanyagot előszóra talkummal, majd ezt követően a tejcukorral egy megfelelő keverős készülékben homogenizáljuk. Egy megfelelő töltőkészülékkel, 34 számú kapszulákba 200- 200 mg keveréket töltünk. Hasonló módon állíthatók elő olyan tabletták vagy kapszulák, melyek hatóanyagként más találmány szerinti vegyiiletet, például a következő példákban leírtak szerint előállított vegyületek valamelyikét tartalmazzák. 14. példa 10 gl -[2-(4-metil-2-imidazolil-meti])-fenil-karbamoil]-4-metil-piperazint, 86 ml foszfor-oxikloridot és 7,24 g foszfor-pentakloridot szobahőmérsékleten keverünk 4 órán át, majd a reakcióelegyet szárazra pároljuk. A maradékot 186 ml metilén-kloridban szuszpendáljuk, a szuszpenziót 0°-ra hűtjük le és 55,3 ml trietil-amint csepegtetünk hozzá 15 perc alatt. Ezután egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, majd hideg vízbe öntjük, melynek kémhatását 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával bázisossá alakítottuk, végül metilén-kloriddal extrahálunk. A metilén-kloridos extraktumot még egyszer extraháljuk 2 n sósavval. A savas extraktum pH-ját 2 n vizes nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával bázisosra állítjuk és háromszor extraháljuk metilén-kloriddal. A szerves extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk, aktívszénnel derítjük és szárazra pároljuk. A maradékot 180 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként metilén-klorid-metanol-vizes ammóniaoldat (300:50:1) elegyet alkalmazunk. így egy habszerűen laza anyagot kapunk, melyet acetonhan oldunk és egyénértéknyi mennyiségű maleinsavat adunk hozzá. Dietil-éterrel hígítva nyerjük a 2-metil-5-(4- -metil-l-piperazinil)-ll H-imidazo-[l,2-c]-[l,3]-benzodiazepin-monomaleátot, mely 195—107°-on olvad. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: Etanolos nátrium-alkoholát-oldatot készítünk 4,4S g fémnátrium 112 ml vízmentes etanolban történő oldásával és ezt 47,81 g elil-2-(2-nitro-fenil)-acetiminoészter-hidroklorid 224 ml etanollal készített szuszpenziójához csepegtetjük és egy órán át keverjük szobahőmérsékleten. A képződő nátrium-kloridot szűrjük, és a szűrlethez 22,82 g l-amino-2-propanon-etilénketált adunk és egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldhatatlan csapadékot szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A keletkezett maradékot 470 ml tömény sósavban oldjuk és az oldatot egy órán át forraljuk vissza folyatás közben. Ezután dietil-éterrrel mossuk, a pH-t 2 n vizes nátriumhidroxid-oldattal bázisosra állítjuk, végül háromszor extrahálunk etil-acetáttal. Az extraki uniókat magnézium-szulfát lelett szárítjuk, aktívszénnel derítjük és bepároljuk. A maradékot metilén-klorid-éter-elegyből kristályosítjuk át. így a 4-inetil-2-(2-nitro-benzil)-imidazolt kapjuk, mely 125— 128°-on olvad. 23,44 g 4-metil-2-(2-nitro-benzil)-imidazol és 2,34 g 10%-os palládium-szén katalizátor, 234 ml etanollal kész'tett keverékét 4 órán át hidrogénezzük szobahőmérsékleten és 3 atmoszféra (42 psi) nyomáson. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. így a 4-metil-2-(2-amino-benzil)-imidazolt nyerjük. XMR-spektrum: 8 2,09, 3,78 és 6,08. 18,61 g 4-metil-2-(l-amino-benzil)-imidazolt, 16,12 g ljl’-karbonil-diimidazolt és 375 ml metilén-k lóri dot egy éjszakán át keverünk szobahőmérsékleten. A metilér.-klorid nagy részét lepároljuk és a maradékot 0°-ra hűlj :ik le. A kiváló szilárd alkotórészeket szűrjük, és dietil-éterrel mossuk. így a 2-metil-llH-imidazo-[l,2-c]-[l,3]-henzodiazepin-5(6 H)-ont nyerjük, mely 234,5—238,5°-on olvad. IC g 2-metil-llH-imidazo-[l,2-c]-[l,3]-benzodiazepin-ö-(6 H)-ont, 9,63 g X-metil-piperazint és 160 ml metilén-kloridot egjT éjszakán át keverünk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet aktívszénnel derítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot metanoldietil-éter-elegyből kristályosítjuk át. így az l-[2- -(4-metil-2-imidazolil-metil)-fenil-karbamoil]-4-metil-piperazint kapjuk, mely 177—179°-on olvad. lő. példa 5-(4-metil-l-piperazinil)-llH-imidazo-[l,2-c]-[l,3]-henzodiazepin 50 ml metilén-kloriddal készített oldatához 0°-on, keverés közben részletenként összesen 3,75 g m-klór-per-benzoesavat öntünk. A reakcióelegyet egy éj szakán át keverj ük szobahőmérsékleten, majd szárazra pároljuk. A keletkezett habszerű maradékot 100 g amberlit-IRA-400 jelű ioncserélő-gyantát tartalmazó ioncserélőre visszük fel, eluálószerként vizet alkalmazunk. Az eluátumot bepároljuk, így az 5-(4- -metil-4 -oxido -1 -piperazinil) -11H -imidazo -[1,2 -c] - -[l,3]-benzodiazcpint nyerjük, habszerű anyag alakjában. A termék szilikagéllel bevont lapon végzett vé- j konyréteg-kromatográfiás vizsgálat során 0,173 Rf ér- j téket mutat. Ebben az esetben futtatószerként metilén- j -klorid-metanol-vizes ammóniaoldat (150:50:1) ele- j gyet alkalmazunk. Ez a termék a 9. példában leírt I módszer szerint előállított termékkel azonos. 16. példa 8,67 g 5-metiltio-llH-imidazo-[l,2-c]-[l,3]-benzodiaz-'pin, 3,38 g piperazin és 326 ml amilalkohol keverékét nitrogénatmoszférában 6 napon át forraljuk viszszafiilyatás közben, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk, az oldatot először 10%-os vizes kálium-knrbonát-oldattal, majd nátr'um-karbonát-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, aktívszénnel derítjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, 300 g szilikagéllel töltött oszlopon, eluálószerként metilén-klorid-metanol-vizes ammóniaoldat (150:50:1) elegyet alkalmazva. így olajos anyag alakjában nyerjük az 5-(4H-l-piperazinil)-llH-imidazo-[l,2-c]-[l,3]-benzodiazepint. A keletkezett olajhoz acetonos közegben 2,74 g maleinsavat adunk, így az 5-(4HT-l-piperazinil) -UH -imidazo -[1,2 -c] -[1,3] - -ben/.odiazepin-biszmaleátot kapjuk. Olvadáspontja 171,5—173,5°. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
