187191. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-benzodiazepinek, valamint az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
14 187191 15 atmoszférában 2,1 g 1-metil-piperazint csepegtetünk hozzá 5 perc alatt. A keverést —5°-on még 10 percen át, majd a hűtőfürdőt eltávolítva további 10 percen át folytatjuk. A reakcióelegvet 100 ml etilacetáttal hígítjuk, kétszer mossuk nátrium-karbonát-oldattal, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz 1,2 g maleinsav 8 ml acetonnal készített oldatát öntjük, dietil-éterrel hígítjuk, igya nyers5-(4-metil-l-piperazinil)-ll H-imidazo-[l,2-e]-[l ,8]-benzo-diazepin-monomaleátot nyerjük, kristályos anyag alakjában. Olvadáspontja 183—186°. Etanolból történő átkristályosítás után, mint azt az 1. példában is leírtuk, a tisztított terméket nyerjük, mely bomlás közben olvad 204—205°-on. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 1,44 g 50"o-os ásványi olajos nátrium-hidrid-szuszpenzió és 100 ml vízmentes tetrahidro-furánkeverékhez részletenként 0,45 g 11 H-imidazo-[l,2-c]-[l,3]-benzo-diazepin-5(G H)-tiont adunk. Ezután 2percen át keverjük nitrogénatmoszférában. A keletkezett fehér szuszpenziót 0°-ra hűtjiik le és 3,5 ml bróm(cián 10 ml tetrahidro-fiiránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegvet egy fél órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 45°-on vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, aktívszénnel derítjük és vákuumban kis térfogatúra pároljuk be. Dietil-éterrel hígítva kristályos alakban válik ki az 5-tiocia-náto-llH-imidazo-[l,2-c]-[l,3]-benzodiazepin. Olvadáspontja 111—113°. 4. pclda 8,9 g l-[2-(2-imidazolil-metil)-fenü-tio-karbamoil]-4-etoxi-karbonil-piperazin 70 ml acetonitrillel készített és 0°-ra hűtött oldatához keverés közben 2,4 g szilárd kálium-karbonátot adunk, ezt követően pedig 2,5 g bróm-cián 10 ml aceto-nitrillel készített oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegvet egy éjszakán át hagyjuk szobahőmérsékletűre felmelegedni, a szilárd alkotórészeket szűrjük, etil-acetáttal mossuk, és az egyesített szűrleteket vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, aktívszénnel derítjük és vákuumban bepároljuk. A keletkezett maradékot kromatográfiás módszerrel, 250 g szilíkagéllel töltött oszlopon tisztítjuk, eluálószerként 9:1 arányú etil-acetát-metanol-elegyet alkalmazunk. így a tisztított 5-(4-etoxi-karbonil-l-piperazinil)-ll H-imidazo-[l,2-c]-[l,3]-benzo-diazepint kapjuk, mely 137— 139°-on olvad. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 20 g l-etoxi-karboni!-piperazin 400 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készített oldatát—65°-ra hűtjiik le cs öl,5 ml 2,1 mólos hexános n-butil-litium-oldatot csepegtetünk hozzá 15 perc alatt. A reakcióelegvet 15 percen át keverjük, majd 10,44 ml klór-metilszilán 68 ml tetrahidro-furánnal készített oldatát csepegtetjük hozzá, szintén 15 perc alatt. Az elegyet egy éjszakán át hagyjuk szoba-hőmérsékletűre felmelegedni, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz dietil-étert adunk, a szilárd alkotórészeket szűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A keletkezett maradékot desztilláljuk. így az 1-etoxi-karbonil-4-trimetil-szilil-piperazint nyerjük, mely 0,1 Hgmm nyomáson 102—107°-on forr. 4,66 ml 200 ml 85%-os dietil-éteres tiofoszgén-oldattal készített és —76°-ra hűtött oldatához, keverésközben, nitrogén-atmoszférában 7 g l-etoxi-karbonil-4- -trimetil-szilil-piperazin 37 ml dietil-éterrel készített oldatát csepegtetjük 20 perc alatt. A reakciókeveréket egy éjszakán át hagyjuk szoba-hőmérsékletűre felmelegedni. A szuszpenziót szűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metilén-klorid-hexánelegyből kristályosítjuk át. így a 4-etoxi-karbonil-l-piperazinil-tiokarbonil-kloridot kapjuk, mely 107— 110°-on olvad. 3,8 g 2-(2-amino-benzil)-imidazol 38 ml tetra hidrofurán és 3,23 ml trietil-amin elegyével készített szuszpenziójához 5,5 g 4-etoxí-karbonil-l-piperaziniI-tioka rbonil-klorid 10 ml metilén-kloriddal készített oldatát csepegtetjük, szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet egy héten át keverjük és az eközben képződő szuszpenziót szűrjük. A szűrletet először 10%-os vizes kálium-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, végül szárazra pároljuk. így az amorf l-[2-(2-imidazolil-metil)-fenil-tio-karbamoil)-4-eto.vikarbonil-piperazinl kapjuk, melyet. NMR-spektruinnial azonosítottunk. ■5. példa Az előző példákban leírt módszerek szerint állíthatók elő a következő I.,illetve II. általános képletű vegyületek is, megfelelő egyenértéknyi mennyiségű kiindulási anyagokat alkalmazva. Rí hidrogénatom és CnH,n etiláncsoport. Vegyidet R„ R3 Só Olvadáspont száma 1 —CH„CH,OH —H — 143—144° 2 —CH„CH20H —Cl HC1 225° (bomlás közben) 3 —CH3 —Cl 2 HC1 226—228° (bomlás közben) 4 —CH3 —H 2 HC1 > 250° (bomlás közben) 5 —CH3 —H HC1 217—220° 6. példa Egy lombikba 315 mg l-[2-(2-imidaznlil-metil)-fenil-Co-karbamoil-4-metil-piperazint, 3,3 ml dimetil-formamidot, 276 mg kálium-karbonátot, 116 mg bróm-eiánt és 50 mg S-korona-6-étert teszünk és 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten és nitrogénatmoszférában. Ezu1án etilacetáttal hígítjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot ncetonban oldjuk, az oldathoz 116 mg maleinsavat adunk és dietil-éterrel hígítjuk. így az 5-(4-metil-l-piperazinil)-ll H-imidazo-[l,2-c]-[l,3]-benzo-diazepin-monomaleátot nyerjük, mely azonos az 1. példában leírtak szerint előállított termékkel. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
