187191. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-benzodiazepinek, valamint az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
12 187191 13 és szárítjuk. így a 2-(2-aminobenzil)-imidazolt kapjuk, mely 153-155°-on olvad. 42 000 ml diklórmetánt és 5120 g (50,Go mol) trietilamint teszünk egy 70 literes lombikba. Xitrogénatmoszférában állandó keverés közben 4370 g (25,23 ml) 2-(2-aminobenzil)-imidazolt adunk hozzá. A keletkezett szuszpenziót 0—5°-ra hűtj ük le és körülbelül 3 óra alatt 3421 g (29,75 mol) 85% tiofoszgént tartalmazó széntetraklorid-oldatot öntünk hozzá, miközben a reakcióolegy hőmérsékletét lassan 15°-ra emeljük. A szuszpenziót további 4 órán át 10°-on, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló csapadékot szűrjük, kétszer 3000—3000 ml diklórmetánnal és ötször 4000-4000 ml vízzel mossuk, vákuumban (5 Hgmm nyomáson) szárítjuk. így a llH-imidazo [1, 2—c] [1, 3]-benzodiazepin-5(GH)-tiont nyerjük, mely lS2-183°-on olvad. 20 000 ml vízmentes etanolhoz nitrogénatmoszférában állandó keverés közben 517,02 g (9,58 mol) nátriummetilátot öntünk. (A reakciót 70 literes lombikban végezzük.) Fél órán át történő keverés után tiszta oldatot nyerünk, melyhez 2063 g (9,58 mol) llH-imidazo [1, 2—c] [1, 3]-benzodiazepin-5-(6H)-tiont adunk. További egy órán át keverjük szobahőmérsékleten, így ismét oldatot nyerünk. Ezt l°-ra hűtjük le és körülbelül 30 perc alatt 1360 g (9,58 mol) metiljodidot adunk hozzá. A keletkezett reakciókeveréket egy órán át 5°-on, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A zavaros oldatot 5°-ra hűtjük le és 50 000 ml vízzel hígítjuk. A képződő szuszpenziót további 4 órán át keverjük 5°-on, a csapadékot ezután elválasztjuk és 60°-on, vákuumban (5 Hgmm nyomáson) szárítjuk. így az 5-metiltio-llH-imidazo fi, 2—c] [1, 3]-benzodiazepint kapjuk, mely 87-8S°-on olvad. Az előzőekhez hasonlóan állíthatjuk elő 4-klór-2- -nitro-fenil-acetonitrilből kiindulva a 8-klór-llH-imidazo [1, 2—c] [1, 3] benzodiazepin-5(6H)-tiont, mely 200-201°-on olvad és a S-klór-5-metiltio-llH-imidazo [1, 2—c] [1, 3] benzodiazepin-hidrokloridot, mely 255-257°-on olvad. A következő kiindulási vegyületeket hasonló módon, a megfelelően szubsztituált 2-nitro-fenil-aceto-nitrilből kiindulva állítjuk elő: 8-fluor-5-metiltio-llH-imidazo [1, 2—c] [1, 3] benzodiazepin. 2. példa 2,46 g l-[2-(2 imidazolil-metil)-fenil-karbamoil]-4- -metil-liomopiperazin 19,4 ml foszforoxi-kloriddal készített szuszpenziójához 1,60 g foszfor-pentakloridot adunk és a.reakcióelegyet négy órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután szárazra pároljuk (vákuumban) és a maradékot 45,2 ml metilénkloridban szuszpendáljuk. A szuszpenziót 0°-ra hűtjük le és 15 perc alatt, keverés közben 21,4 ml trietil-amint csepegtetünk hozzá. Hagyjuk szobahőmérsékletűre felmelegedni, további másfél órán át keverjük, majd 10%-os vizes kálium-karbonát-oldatba öntjük. Az eközben elváló metilén-kloridos réteget különválasztjuk, a vizes fázist metilén-kloriddal mossuk, az egyesített metilénkloridos oldatokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, aktívszénnel derítjük és szárazra pároljuk. A keletkezett maradékot oszlopkoromatográfiás módszerrel, 50 g szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk. Eluálószerként metilén-klorid-metanol-tömény ammóniaoldat (300:50:1) elegyet alkalmazunk. így az 5-(4-metil-l-homopiperazinil) -11 H -imidazo -[1,2 -c] -[1,3] -benzodiazepint nyerjük olajos anyag alakjában. A keletkezett szabad bázist acetonban oldjuk és maleinsavval kezeljük. így az 5-(4-metil-l-homopiperazinil)-ll H-imidazo -[1,2 -c] -[1,3] -benzodiazepin -monomaleátot nyerjük, mely 160—lC3°-on olvad. Az 5-(4-metil-l-piperazinil)-ll H-imidazo-[l,2-c]-[l,3]-benzodinzepin-monomaleátot, melyet az 1. példában említettünk, hasonló módon állíthatjuk elő az l-[2-(2-imidazoIil-metil)-fenil-karbamoil]-4-metil-piperazinból. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő : 32,4 g klór-hangyasav-fenilészter 100 ml aceto-nitrillel készített oldatát szobahőmérsékleten, nitrogénatm o szférában, k everés közben 34,6 g 2- (2-aminobenzil )-imidazol és 71 g trietilamin 600 ml aceto-nitrillel készített keverékéhez csepegtetjük. A csepegtetés befejezése után a reakcióelegyet 12 órán át forraljuk visszafolyatás közben, ezután lehűtjük szobahőmérsékletűre és 150 ml vizet öntünk hozzá, majd fél órán át keverjük 5°-on. A képződő csapadékot szűrjük, kétszer 50-50 ml vízzel, ezt követően háromszor 33-33 ml hideg acetonnal mossuk és szárítjuk. így a llH-imidazo-[l,2-c]-[l,3]-benzodiazepin-5 (6H)-ont nyerjük, mely 255—257°-on olvad. Egy másik változat szerint úgy is eljárhatunk, hogy 0,75 g l,l’-karbonil-diimidazolt adunk egy adagban 0,79 g 2-(2-amino-benzil)-imidazol 38 ml metilén-kloriddal készített szuszpenziójához, és egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. A keletkezett csapadékot elválasztjuk és metilénkloridból átkristályosítjuk, így nyers llH-imidazo-[l,2-c]-[l,3]-benzo-diazepin-5(6H)-ont nyerünk, mely 238—240°-on olvad. Hasonló módon állíthatjuk elő, ciklizálószerként foszgént használva a következő közbenső terméket: 8 -klór -11H -imidazo - [1,2 -c] - [1,3] -benzodiazepin-5 (6H)-on. 0,76 g llH-imidazo-[l,2-c]-[l,3]-benzodiazepin-5(6 H)-on 9 ml metilénkloriddal készített szuszpenziójához 0,41 g N-metil-homopiperazint adunk és 24 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakciókeveréket szűrjük, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metilén-klorid-dietil-éter-elegyből átkristályosítjuk. így az l-[2-(2-imidazolil-metil)-fenilkarbamoil]-4-mctil-homopiperazint kapjuk, mely 139—143°-on olvad. Hasonló módon állíthatjuk elő 1-metil-piperazinból kiindulva az 1-[2-(2-imidazolil-metil)-fenil-karbamoil]-l-metil-piperazint. Ez a termék 172—174°-on olvad. Az előzőekben leírtakhoz hasonlóan állíthatjuk elő a következő vegyületet: 1 -[2 -(2 -imidazolil -metil) -5 -klór-fenil -karbamoil] -4 - -metil-piperazin. 3. példa 2,4 g 5-tiocianáto-ll H-imidazo-[l,2-c]-[l,3]-benzodiazepin 5 ml hexametil-foszfor-amiddal készített oldatát —5°-ra hűtjük le és erős keverés közben, nitrogén5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
